杨关林“痰瘀学说”理论发挥
《黄帝内经 》 : “营气者， 泌其津液， 注之于脉， 化为 血……” 从生理角度阐释了津血同源 ， “凝血蕴里不 散， 津液涩渗， 著而不去， 而积则成矣” ， 从病理角度阐 释津血可化痰 。“痰瘀” 是中医近现代疾病研究的重 要证素， 对中医疾病病因病机学及治则理论的发展具 有深远影响， 杨关林教授是“痰瘀学说” 理论的倡导者 和实践者， 率先提出 “血脉病” 理论， 并于 2002 年成立 血脉病研究室， 2009 年 5 月被列为国家中医药管理局 第一批建设项目重点研究室， 以 “痰瘀论治血脉病” 立 论， 丰富了“痰瘀论治” 理论， 通过文献整理、 基础实 验、 流行病学调查、 临床试验等系列研究展开联合攻 关， 取得多项创新性成果， 并在 2011、 2015 年度荣获辽 宁省科学技术进步一等奖。鉴于此， 笔者整理老师多 年临床、 教学、 科研所得， 试作以下探讨。
1 “痰瘀” 相关证候学研究
杨关林教授致力于动脉粥样硬化性疾病( 血脉 病) 痰瘀证候演变规律研究， 回顾 1999 － 2009 年关于 冠心病及缺血性中风病中医现代文献， 分析痰阻心脉、 心血瘀阻为冠心病现代文献前两位证型 ［1 ］ 。气虚血 瘀、 阴虚风动、 痰瘀阻络为缺血性中风病前三位文献 证 ［2 ］ 。对 530 例冠心病心绞痛患者中医证候特点进行 分析， 证候分布排在前两位为气虚血瘀、 痰浊血瘀 证 ［3 ］ 。基于此结合多年临床经验提出冠心病心绞痛 “痰瘀互结证” ， 随后将痰瘀分型细化， 根据气血阴阳 亏虚之异分为气虚血瘀， 痰浊阻滞， 及心阴亏虚、 气阴 两虚、 心阳亏虚分别导致痰瘀同病。依据痰瘀寒热性 质不同分为寒凝血瘀， 痰浊阻滞; 痰热瘀血， 阻滞心 脉 ［4 ］ 。随 后 研 制 了 敏 感 性 为 97. 14% 、 特 异 性 为 88. 89% 、 准确性为 95. 45% 的冠心病心绞痛痰瘀互结 证辨证量表以及疗效评价量表， 展示了中医药对生存 质量、 躯体活动受限、 运动耐量改善的优势和特色。在 此基础上建立了 2 个西医临床检测指标和中医量表相 结合的判别模型， 回带率分别为 53. 8% 、 67. 6% ， 可用 于诊断参考 ［5 ］ 。初步构建了缺血性中风病恢复期痰瘀 互结兼气虚证、 痰瘀互结兼阴虚证证候诊断量表， 通过 了 1144 例预调查考评量表敏感度和特异度， 确定其最 佳诊断临界值， 为临床提供诊断工具 ［6 ］ 。 中医胸痹、 真心痛等病证与中风病常合并发生， 与 西医动脉粥样硬化为主要病理基础高度相关， 与中医 痰瘀互结为主的病机关系密切， 杨氏首次提出“心脑 合病” 概念， 并在 2008 年成功申报国家科技部行业科 研专项， 分析 982 例心脑合病患者舌脉特征， 舌象以色 黯者居多( 44. 2% ) ， 脉象以沉细脉、 弦滑脉表现明显， 可推断瘀血、 痰浊是病机演变中重要致病因素和病理 产物 ［7 ］ 。以其中 369 例痰瘀互结证及非痰非瘀证患者 为研究对象， 建立了痰瘀互结证判别函数用于临床诊 断 ［8 ］ 。同时以冠心病稳定型心绞痛、 动脉粥样硬化性 血栓性脑梗死、 心脑合病患者为研究对象， 分析心脑合 病和脑病患者以痰瘀互结证为首位证型 ［9 ］ ， 其中 160 例心脑合病痰瘀互结证患者常见舌脉组合为舌体胖， 边有齿痕， 舌淡黯， 舌下脉络青紫或迂曲， 苔滑腻或厚 腻、 脉弦滑、 沉滑; 143 例脑病痰瘀互结证患者常见舌 脉组合为舌体胖， 边有齿痕， 舌下脉络青紫或迂曲、 舌 有斑点， 苔白腻或厚腻， 脉弦滑或沉滑 ［10 ］ 。
2 “痰瘀” 相关病因病机研究
杨师在继承 《内经 》 《金匮要略》 从脾胃论治胸痹 学术思想的基础上， 据古而不泥古， 根据多年临床实践 和科研验证， 认为胸痹的基本病机是以脾气虚为主始， 病理改变的关键因素为“痰浊血瘀” ， 诱因为外邪内 侵、 饮食不当、 情志失调， 脾 “化” 相对不足导致膏脂代 谢失常， 痰湿内生， 阻滞气机， 气滞血瘀， 日久痰瘀互 结， 血脉闭阻， 壅遏脉道， 脉道不利， 发为本病， 表现为 本虚标实之证 ［11 ］ ， 确立了痰瘀互结为其基本病机。
从动脉粥样硬化性疾病( 血脉病) 主要危险因素 与痰瘀相关性研究出发， 一次性采集 12 个分中心冠心 病稳定型心绞痛患者 1991 例， 分析痰瘀互结证多见于 男性并以超重、 肥胖者多见， 易通过饱食而诱发心绞 痛， 而女性易由情绪波动、 活动等诱发。在理化指标中 与高密度脂蛋白关系密切， 相对于非痰瘀互结证患者， 心脏彩超异常者多见 ［5 ］ 。空腹血糖、 血尿酸为痰瘀组 特异指标 ［12 ］ 。甘油三酯、 总胆固醇、 C 反应蛋白与辨 证量表中痰维度最相关， 半胱氨酸与痰维度显著相关， V1、 V2、 V4 导联 ST 段下移值与痰瘀互结证症状程度 量表维度相关 ［13 ］ 。随后探索 125 例冠心病急性冠脉 综合征患者， 其冠脉病变程度与痰瘀因素确实存在相 关性 ［14 ］ 。并以 982 例心脑合病患者为研究对象， 分析 痰、 瘀、 虚为重要证素， 且与性别、 年龄相关 ［15 ］ ， 南方、 内陆、 寒、 饮食偏肥甘可能是心脑合病痰瘀互结证的危 险因 素 ［16 ］ ， 高 血 压 与 痰 瘀 阻 络 证 关 系 密 切 度 达 82. 76% ［17 ］ ， 血脂异常、 饮酒、 肥胖亦与其存在相关性， 可作为其客观化评价指标对疾病进行防治 ［18 ］ 。 3 “痰瘀” 相关动物模型的生物学基础研究 团队通过跑步运动联合高脂单笼喂饲成功建立了 巴马小型猪高脂血症脾虚痰浊证动物模型， 并编制了 小型猪脾虚痰浊证模型评价量表， 以小型猪等待喂食 行为、 皮毛光泽、 口色、 鼻盘颜色、 粪便性状、 划痕、 生命 体征、 形体指标、 血脂和行为学指标等为条目建立量 表， 并对其进行信度和效度考评， 结果达到量表标准， 可用于小型猪脾虚痰浊证模型评价 ［19 －20 ］ 。 杨师从脾虚痰浊证研究入手， 在整体、 器官、 组织、 细胞、 分子等水平揭示 “祛痰化瘀” 法论治血脉病的科 学内涵。运用 PCＲ array 技术观测脾虚痰浊证大鼠血 清胆固醇水平异常及肝脏脂质沉积， 可能与脾虚运化 功能失常导致调控肝脏脂蛋白信号通路、 胆固醇运输 途径及代谢途径基因 mＲNA 表达改变有关 ［21 ］ ; 其胃、 心肌、 主动脉、 下丘脑组织 cAMP 活性及 PKA、 CＲEBm- ＲNA、 GpmＲNA 、 PHKmＲNA 蛋白变化可能与脾虚运化 功能失常影响 cAMP/PKA － Gp 信号转导通路相关， 随 后运用香砂六君子丸进行治疗， 上述指标显著上升， 证 实了益气健脾， 行气化痰可调控上述信号通路， 调节大 鼠心肌内皮素受体及血管紧张素受体 ［22 －25 ］ 。通过对 巴马小型猪的研究， 观察动脉粥样硬化脾虚痰浊证小 猪心肌线粒体能量代谢， 其信号通路的影响可能与脾 虚运化功能失常导致氢离子转运， 琥珀酸脱氢酶亚基， NDUF 脱氢酶亚基相关基因 mＲNA 表达改变有关 ［26 ］ 。 通过 iTＲAQ 技术探讨高脂血症脾虚痰浊证巴马小型 猪心脏线粒体蛋白质表达谱的改变， 共有 250 个蛋白 点的表达量发生变化， 其中 15 个蛋白质涉及能量代 谢， 参与糖酵解、 脂肪酸代谢的蛋白( 酶) 表达上调， 参 与线粒体氧化磷酸化 OXPHOS 复合体的蛋白质( 酶) 表达下调。可见冠状动脉粥样硬化及冠心病的发生发 展可能与脾虚高脂痰浊证所致心脏线粒体能量代谢改 变相关 ［27 ］ 。
4 “痰瘀” 防治及代表药物研究
以 “祛痰化瘀， 和血通脉” 法论治血脉病， 依托于 国家重点基础研究发展计划， 杨师提出胸痹可从脾胃 论治， 在血脉病治则基础上创立了益气化痰、 活血通络 法， 并注意情志、 气候、 环境因素的调护， 注重防治并 用。针对老年人 “多痰多瘀” 的特点， 运用化痰祛瘀法 通过增强体质， 未病先防， 已病防变达到延年益寿的功 效 ［28 ］ 。由于心病、 脑病或肢脉病具有异病同源性， 发 病有先后之异， 运用“异病同治” 理论， 根据“痰瘀互 结， 血脉痹阻” 的病机， 遵循治疗总则， 予以心脑、 肢脉 病同时辨证治疗 ［29 ］ ， 可减少患者就医步骤， 节约医疗 成本。
依据 “痰瘀” 防治理论， 杨师研制了化瘀祛痰颗 粒， 并在辽宁省科技厅课题的资助下进行了系列研究， 首先采用薄层及高效液相色谱法建立了质量标准， 用 于该药物质量控制 ［30 ］ 。随后应用该方药对动物进行 大量研究， 干预动脉硬化家兔， 检测血清 P 选择素、 PAI －1、 ET －1、 hs － CＲP、 NO 及血脂水平， 通过阻抑血 小板活化、 局部炎症反应， 调节纤溶系统活性， 影响血 管内皮功能 ［31 －32 ］ ， 使兔动脉内膜损伤后 PDGF、 c － myc、 IGF － 1 表达下降， 抑制平滑肌细胞增殖 ［33 ］ 。可 降低 HMGCＲ， 升高 SＲ － BⅠ、 CYP7A1 水平影响人肝 癌细胞株 HepG2 胆固醇合成、 摄取和转化 ［34 ］ ， 可抑制 ox － LDL 诱导 THP －1 细胞泡沫化， 与上调 ABCA1、 下 调 CD36 基因有关 ［35 ］ ， 从而调控脂质代谢发挥抗 AS 作 用。该药含药血清能抑制原代培养大鼠内皮细胞 MCP － 1mＲNA 和蛋白表达， 减少单核细胞聚集 ［36 ］ ; 能 抑制脂多糖及 H 2 O 2 诱导人脐静脉内皮细胞 EA. hy926 TLＲ4/NF － κB 炎症信号通路活化及 TNF － α 的表达， 增加 LPS 诱导大鼠内皮细胞 p65mＲNA 和蛋白表 达 ［37 －39 ］ ， 抑制内皮细胞凋亡相关基因 bcl － 2、 bax、 caspase － 3 的表达 ［40 －41 ］ ; 抑制 ApoE 基因敲除动脉粥 样硬化模型小鼠主动脉斑块形成， 可能与调控血脂、 肝 脏胆固醇合成、 摄取和转化相关基因 LDLＲ、 LCAT 及 CD36 表达有关 ［42 －43 ］ ， 最终达到抗动脉硬化作用。 项目组研制的和血通脉颗粒亦进行了包括制备工 艺、 质量标准、 稳定性研究及急性、 长期毒理学及药效 学实验研究， 已获批院内制剂和发明专利， 其低剂量组 2. 7 g( 生药) /kg、 中剂量组 5. 4 g( 生药) /kg、 高剂量组 10. 8 g( 生药) /kg 对心肌缺血大鼠具有活血、 抗凝血功效， 有明显心肌保护作用 ［44 ］ 。低剂量组 3. 9 g( 生 药) /kg、 中剂量组 7. 8g( 生药) /kg、 高剂量组 15. 6 g ( 生药) /kg 对小鼠具有镇痛作用， 增强耐常压缺氧能 力， 具有改善微循环作用 ［45 ］ 。
5 化瘀祛痰法疗效评价研究
杨师团队在疗效评价的量表学研究方面， 运用文 献研究、 教材梳理、 国标、 行标收集， 结合专家会议， 基 于深度访谈方法， 应用定性与定量相结合分析所获指 标， 筛选冠心病稳定型心绞痛痰瘀互结证临床疗效评 价相关症状条目 23 个， 后经现场调查患者 180 例， 健 康者 90 例， 重测 34 例， Delphi 调查全国 40 余位专家 的 3 轮问卷， 以多种条目筛选方法优化量表条目， 敦实 量表数据， 建立了冠心病稳定型心绞痛痰瘀互结证自 评量表理论模型 ［46 －49 ］ ， 探索编制了冠心病稳定型心绞 痛( 痰瘀互结证) 患者疗效评价的证候计分表 ［50 ］ 。在 此基础上， 通过德尔菲法、 TOPSIS 法联合层次分析法， 建立了突出中医特色的冠心病稳定型心绞痛( 痰瘀互 结证) 中西医结合疗效评价指标体系， 将定性描述定 量化 ［51 －52 ］ 。同时将上述量表学研究方法应用于 973 计划项目中， 向行业内 50 位专家发送 2 轮调查问卷， 筛选、 优化条目并制定《冠心病稳定型心绞痛脾虚痰 浊证·中医证候计分表》 ， 其中确定将胸闷、 胸痛、 脘 痞、 便溏等 16 个条目及其轻重程度纳入表中， 建立了 疗效评价工具 ［53 ］ 。
在化瘀祛痰法疗效评价方面， 对冠心病心绞痛痰 瘀互结证患者进行了多维度疗效评价量表的相关性研 究， 探讨 SAQ 与 SF －12、 自拟 TCMSAQ、 自评量表及辨 证量表的关联性 ［54 ］ ， 自拟 TCMSAQ 增加了中医特异性 的证候、 睡眠维度， 辨证量表的疾病、 瘀、 脾气虚、 痰等 维度与自评量表的疾病、 性质维度等反映中医证候的 维度应受到重视。结合西医基础治疗干预 240 例冠心 病稳定型心绞痛痰瘀互结证患者， 以心电图变化、 西雅 图心绞痛量表评定患者躯体活动受限程度、 疾病认识 程度。构建医患报告结局相结合软指标的中医药临床 临床疗效体系， 体现中医特色和患者自身感受的双重 关注， 补充单纯采用实验室指标对中西医结合治疗方 案的临床疗效评价 ［55 ］ 。运用化瘀祛痰颗粒剂对 96 例 冠心病不稳定型心绞痛患者进行临床研究， 可下调血 浆 P － 选择素、 血浆纤溶酶原活物 － 1、 C － 反应蛋白、 OX – LDL、 血浆内皮素 1 水平， 升高 NO 水平， 抑制血 管炎症反应， 保护血管内皮功能和抗脂质过氧化作用， 阻止冠状动脉粥样硬化病程进展 ［56 －57 ］ 。应用代表方 剂蒌香丹通心颗粒联合西药治疗 240 例冠心病稳定型 心绞痛痰浊血瘀证患者， 西雅图心绞痛量表躯体受限 维度及治疗满意程度维度评分显著提高 ［58 ］ ， 冠心病心 绞痛自评量表( 自制) 、 冠心病心绞痛中医特色生存质 量量表、 生活质量评价简明量表反映生存质量改善情 况， 冠心病稳定型心绞痛痰瘀互结证的证候计分表 1 和计分表 2( 自制) 在整个治疗期反映证候得分情况， 舌象与脉象有所改善 ［59 ］ 。
干预 240 例缺血性中风病恢复期痰瘀互结兼阴虚 证患者， 以中医证候评价量表、 日常生活活动能力评定 疗效， 其确能改善患者的临床症状， 提高患者的生存质 量 ［60 －61 ］ ; 观察痰瘀互结兼气虚证患者， 以上述量表加 美国国立卫生研究员卒中量表、 Barthel 指数、 改良 Ｒankin 量表作为疗效评价指标， 其能有效改善中医临 床症状 ［62 ］ 。 应用代表方剂和血通脉颗粒联合西医基础治疗干 预 383 例心脑合病( 痰瘀互结证) 患者， 通过中医证候 计分表、 西雅图心绞痛量表、 心绞痛积分、 脑卒中专门 化生存质量量表、 美国国立卫生研究院卒中量表、 Bar- thel 指数、 改良量表进行评价， 在改善中医证候， 改善 心绞痛稳定状态和由脑梗死所导致的肢体活动能力等 方面疗效显著， 药性安全， 随访发病 6 个月仍具有一定 持续性 ［63 －64 ］ 。
6 结语
“痰瘀” 学说是源自古典医经的独特创见， 在医学 界被广泛重视和运用。杨师遵照津血同源， 痰瘀同源 － 同病， 异病同治理论， 根据血脉病患者体质差异、 脏 腑偏颇导致痰瘀互结为患的特点， 通过痰瘀互结证基 本病机确立、 痰瘀互结表征识别和生物学识别、 痰瘀互 结干预方法的优化和评价等技术途径， 确立了痰瘀互 结在血脉病中医发病机制和治疗中核心地位， 倡导了 中医界从痰瘀角度认识血脉病发生、 发展、 转归和防治 规律， 为痰瘀论治血脉病提供理论基础， 推动了以“痰 瘀” 为核心的病因( 含危险因素) － 病机 － 证候研究， 提出了 “以脾为主效脏器， 以痰瘀为主、 兼顾虚热” 调 控方法， 丰富和发展了中医学治则治法理论， 推动了心 脑血管医学学术进步。项目组今后的研究会继续围绕 祛化瘀痰法抗血脉病的生物学机制的难题， 完善实验 动物模型， 完善药物疗效指标评价体系， 为血脉病患者 提供临床有效的中医治疗新思路和新方法。
来源：辽宁中医杂志 作者：刘悦 张哲 张会永 王洋 张帆 孔德昭 高晓宇 尹妮 李佳 杨关林