清代凌奂的《本草害利》云： “凡药有利必有 害” [1] ， 现今亦常言 “药品是把双刃剑” “药品是风 险效益并存的特殊商品” [2] ， 任何药物在发挥疗效的 同时都有可能引发不良后果。 那么临床该如何权衡 药品的风险与效益， 保证安全、 合理用药？ 特别是面 对具有毒性的、 用药存在争议的药品， 临床究竟是趋 “效” 若鹜， 还是畏而远 “毒” 呢？ 本文立旨于此， 在 剖析古今毒-效、 风险-效益内涵的基础上， 以乌头 类中药的风险-效益关系为示例， 呈现多途径、 多层 面、 多角度相结合的中药风险-效益评估研究思路， 促进临床安全合理用药。
毒-效关系的传统认识
“毒” 作为传统中医药理论的核心， 内涵丰富， 其与 “效” 的关系一般可划分以下3类 [3] 。
1. 毒即是效 《周礼 ·天官》中记载 “聚毒药以 供医事” [4] ， 即应用 “毒” 达到治疗目的 “效” 。 《神 农本草经》将治病攻邪、 具有毒性的药物归为下品， 而功能延年益寿且无毒的药物归为上品， 反映出有 “毒” 的药物 “效” 也更加强烈 [5] 。 2. 毒效分离 《名医别录》首次将中药的毒性 进行分级， 分为大毒、 有毒、 小毒； 《肘后备急方》卷 七还设置了有毒中药的解毒诊治专篇 [6-7] ， 此处所说 “毒” 即指狭义的毒副作用， 与 “效” 不同。 3. 毒效转化 随着对毒性的深入认识， 诸多 医药学家提出通过辨证、 控制剂量、 配伍宜忌等将 “毒” 转化为 “效” ， 如《本草经集注》提出根据药 物毒性大小决定服药剂量等 [8] 。
风险-效益关系的现代内涵
风险与效益是药品的固有属性， 贯穿于药物设 计、 生产直至临床应用的整个生命周期。 “风险” 是指 与药品安全性有关问题， 如不良反应等； “效益” 是 指药物治疗的有效性、 疗效， 也是药品价值之所在 [9] 。 “风险-效益关系” 是对患者用药后所获得治疗方面 的效益与所承担风险之间的评估 [10] 。 药品处于不同 阶段， 临床对其风险-效益评价结果的期许也有所不 同， 所形成的决策亦不同。
就应用阶段而言， 风险-效益关系是评价用药安 全、 合理的关键指标， 当用药风险-效益平衡或患者 可接受时， 即认为用药是相对合理的。 开展风险-效 益评估， 既避免了一味地追求疗效而忽视潜在的用 药风险； 又未因固守用药安全造成药品价值丧失， 使 得应当用药的人群由于失去治疗药品而遭受疾病进 展的痛苦。 定期监测用药过程中风险与效益关系、 判 断患者获益是否大于风险， 及时、 有针对性地形成警 戒措施， 保障用药安全与合理。
中药风险-效益研究现状
20世纪90年代， 针对临床用药安全的 “风险-效 益评估” 议题被提出， 世界各国就其评价方法、 风险 管理措施进行了积极地探索。 有学者统计， 截至2014 年国内外发表的100余篇风险-效益评估实例涉及临 床治疗的各个方面， 如多发性硬化症的激素治疗、 癌症的靶向治疗、 儿童长期应用哮喘药等， 提供了近 50种评价方法， 常见的有多属性决策模型、 逼近于 理想值的排序方法（technique for order preference by similarity to ideal solution， TOPSIS） 、 多准则决策分析 （multi-criteria decision analysis， MCDA）模型、 效益 风险可接受阈值 （benefit-risk acceptability threshold， BRAT）、 临床效用指数、 净增效益法、 Date-driven 法等 [11-17] ， 其中以MCDA模型应用最广泛、 认可 度高。
我国药品风险-效益评估起步相对较晚， 虽然 “十二五” 规划已明确指出需要开展药品安全风险 分析和评价， 但国内尚未形成系统的药品风险评价 与预警体系， 实例研究更是缺乏， 仅有几例有关化 学药品应用的风险与效益 [18-20] 。 中药在此方面的研 究仍属空白， 究其原因与中药临床应用影响因素更 加复杂有关， 无法直接套用化学药品的评价模型与 方法。
因此， 开展中药风险-效益评估需要将数据挖掘 与MCDA风险-效益评估、 定性与定量分析、 传统古 籍记载与现代临床报道有机结合， 形成多途径、 多层 次、 多角度的综合评价方法。 通过构架问题、 建立风 险-效益评价标准、 结果初评、 明确不确定因素等步 骤， 建立适合中药风险-效益评估的研究模式， 以期 为中药用药安全评价提供参考， 直接、 客观地指导临 床选药、 用药。
乌头类中药的风险-效益评估初探
乌头类中药用药历史悠久， 始载于东汉《神农 本草经》 [5] 。 现行《中华人民共和国药典》 （以下简称 《中国药典》 ） [21] 收载的该类品种主要为川乌、 草乌、 附子， 川乌均源于毛茛科植物乌头的干燥母根、 草乌 源于同科北乌头的干燥块根， 两者均有大毒， 炮制后 入药， 功效祛风除湿、 温经止痛； 附子是乌头子根的 加工品， 有毒， 功效回阳救逆、 补火助阳、 散寒止痛。 川乌、 草乌、 附子中含有双酯型生物碱， 0.25mg就能 引起明显的心脏毒性、 神经系统毒性反应等 [22] ， 临床 用药备受争议。 因此， 本研究以川乌、 草乌、 附子为 示例， 综合应用数据挖掘、 MCDA等方法， 基于传统 古籍记载与现代真实世界报道， 探索其临床应用的 风险与效益， 呈现中药用药安全评价新模式。
1. 乌头类中药风险-效益表现 本课题组从东 汉至清代130余部传统医书、 方书、 本草、 民族志中 梳理出有关川乌、 草乌、 附子的本草记载200余条、 处方7 000余首。 数据挖掘其临床应用的风险、 效益 表现， 同时围绕传统药物警戒 “识毒-用毒-防毒-解 毒” 实践体系 [23] 对数据进行分类， 建立风险警戒框架 （如图1所示） 。 此处所说 “识毒” 是指乌头类中药的 药性认识， “用毒” 主要为处方适应证、 用法用量等， “防毒” 包括乌头类中药基原、 采收、 炮制、 剂量、 配 伍、 特殊人群用药等多方面， 解毒即中毒解救。
1.1 乌头类中药的风险 历代医药学家对乌头 类中药的风险认识相近。 《神农本草经》虽未明言 乌头、 附子的毒性， 但统归为下品。 《淮南子·修务 训》首次提出了 “天雄、 乌喙， 药之凶毒也， 良医以 活人” [24] ， 此后均记载其有毒或有大毒。 至 《本草纲 目》曰： “草乌头、 射罔， 乃至毒之药， 非若川乌、 附 子， 人所栽种， 加以酿制， 杀其毒性之比” [25] ， 明晰 不同品种乌头类中药毒性大小顺序依次为草乌、 川 乌、 附子。 此外， 古籍中还描述乌头类中药可堕胎、 杀禽兽、 令人心膈闷乱、 发狂、 发火、 烂五脏等中毒 表现。
1.2 乌头类中药的效益 乌头类中药用药适应 证广泛、疗效确切。本课题组获得含川乌、 草乌、 附子的处方7 000余首， 约占检索处方总量的8.6%， 应用比例相对较高； 其中超过60%的处方中含有附 子。 纳入处方多用于诸风、 顽痹以及脏腑虚寒证等 治疗， 处方用量上限与现代《中国药典》规定差异不 大， 90%附子内服用量小于14.87g/d， 川乌、 草乌小于 3.14g/d。 Apriori算法挖掘常见配伍显示， 乌头类中药 喜与当归、 甘草、 干姜、 桂心、 防风等配伍使用， 既考 虑到药物协同作用、 提升药效， 又可配伍减毒、 缓和 药性。
2. 乌头类中药风险-效益评估 基于MCDA风 险-效益量化评估模型， 以患者为中心， 针对不同的 适应证（疾病）、 用量、 疗程、 联合用药、 目标人群 等， 综合真实世界川乌、 草乌、 附子用药的随机对照 试验进行评估， 显示川乌、 草乌、 附子在多种疾病的 治疗中均具有较好的效益与较低的风险， 临床应用 的风险-效益关系具有一定优势。
如本课题组前期开展的风险-效益评估结果显 示， 川乌、 草乌治疗强直性脊柱炎患者临床获益优 于雷公藤、 优于常规化学药品治疗效果， 用药风险 明显低于化学药品、 低于雷公藤， 综合用药获益与 风险， 川乌、 草乌治疗强直性脊柱炎的风险-效益总 值高出雷公藤41， 95%CI[35.67， 46.23]， 且100%产生 差异 [26] 。 又如川乌、 草乌治疗类风湿性关节炎， 其 单独应用的风险低于联合常规西药治疗， 其获益亦 不如联合用药， 风险-效益总值相差为不大， 仅为3， 95%CI[-3.28， 9.31]， 单独用药的风险-效益值高于联 合用药的概率为81.43%。
3 . 乌 头 类中药风 险- 效 益 评 估 结 果 影 响 因素 基于传统古籍与现代临床报道梳理可见， 乌 头类中药临床应用的风险-效益关系并不是一成不 变的， 随入药品种、 病（证/症） 、 炮制、 用量等不同， 评估结果也会受到影响。
3.1 品种因素 如前所述， 历代记载附子毒性 低于川乌、 草乌， 附子的用药风险较川乌、 草乌也 更低。
3.2 辨证因素 川乌、 草乌、 附子等药性辛热， 急症且辨证有寒者用药获益相对较大。 古人有云： “勿用之于阴虚内热， 血液衰少， 伤寒， 温病， 热病阳 厥等证， 靡不立毙” 、 “若血虚生热， 热生风者， 投之 立毙” ， 因此对于阴虚阳盛、 真热假寒证者用药 “风 险” 更加突出。
3.3 炮制因素 川乌、 草乌、 附子生品作为毒性 药品管制， 炮制后的用药风险明显低于生品。 但并不 意味着过度炮制， 久制毒效皆失， 即获益与风险全 无， 正如《景岳全书》 曰： “故制附之法， 但用白水煮 之极熟， 则亦全失辣味， 并其热性俱失， 形如萝卜可 食矣” [27] 。
3.4 用法用量因素 传统古籍处方用量与现代 《中国药典》所载相近， 但相对更低， 且注重从小剂 量起服， 或依用药人群、 病症严重程度不同调整剂 量， 中病即止等。 当附子用量超出15g/d， 川乌、 草乌 超过3g/d时， 用药 “风险” 可能会显著增加。
3.5 配伍因素 传统古籍中的 “恶、 反、 畏、 杀、 忌、 伏” 、 现代文献中的 “不宜同用” 等都是对药物 间不良作用、 临床用药风险进行的警示。 如金元时期 “十八反： 半蒌贝蔹及攻乌” 、 “十九畏： 川乌草乌不 顺犀” 等提出乌头类中药配伍禁忌， 若与上述药物同 用， 则容易引起乌头类中药安全性问题发生或疗效 降低， 影响乌头类中药的效益与风险关系。
3.6 患者因素 患者机体状态、 原患疾病、 所处 环境等对乌头类中药临床用药表现为安全或是风险 也存在一定的影响， 《本草纲目》记载： “有人才服钱 匕即发燥不堪， 而昔人补剂用为常药， 岂古今运气不 同耶？ 若此数人……此皆脏腑禀赋之偏， 不可以常理 概论也” [25] 。 梳理历代中医中药学著作， 可见孕妇、 刚愎之人用药风险最大， 儿童、 老人、 虚衰之人应用 此类药的风险明显会高于普通成人患者。
中药临床应用的风险-效益评估较化学药品更 加复杂， 既不能脱离传统中医药理论的指导， 又需要 结合现代研究结果。 因此， 评估过程需要多途径、 多 层面、 多角度融合， 即数据挖掘与MCDA风险-效益 评估模型结合、 定性与定量分析结合、 传统古籍记 载与现代临床实践报道结合， 系统、 客观地呈现评估 结果及其影响因素。 同时， 针对高风险用药因素建立 完善的预警与防范措施， 也可以降低用药风险， 增加 患者获益。 总而言之， 开展中药风险-效益评价已成 为我国药物警戒重要工作内容之一， 从临床用药实 际出发， 规范临床用药， 降低用药风险， 为临床提供 直观、 客观的用药建议与指导， 满足临床合理用药的 需求。
来源：中华中医药杂志 作者：张晓朦 林志健 张冰