引经理论联合靶向药治疗乳腺癌脑转移
乳腺癌脑转移临床常见症状有头痛、头晕等症状。而靶向治疗已经成为治疗乳腺癌脑转移的一种新方法,但是大多数靶向药物不容易通过血脑屏障,因此,如何增强靶向药物对血脑屏障的通过性,成为肿瘤分子靶向治疗重点之一。而中医药单味中药和中药复方具有多种有效成分,奠定了中药多靶点、多环节、多部位效应的物质基础[1]。笔者通过阐释在中医引经理论指导下运用中医中药,结合分子靶向药物,深入研究恶性肿瘤中医药多靶点联合治疗的机制,结合典型案例,探索肿瘤精准治疗和抗复发、转移的有效手段[2]。
乳腺癌属于中医“乳岩”范畴[3]。宋代陈自明《妇人大全良方》提出乳岩“初起内结小核……积之岁月渐大,岩崩破如熟榴……名曰乳岩,为难疗”。中医古代文献无脑转移的明确记载,但已散在地提到过一些脑转移的主要症状,如头痛、呕吐等。如《灵枢·厥病》提出“真头痛,头痛甚,脑尽痛,手足寒至节,死不治”。
中医认为精神因素是乳腺癌发病的主要原因[4],古人云:“乳岩之症皆缘抑郁不舒,情志神伤及肝脾所致”。中医病因病机:头为诸阳之会,手、足三阳交会于头而属阳;脑为髓海,奇恒之腑,属阴。如长期内伤七情、肝郁脾虚或冲任失调、肝肾两虚,病久气血亏虚,更感外感六淫,寒邪阻络,生湿生痰,气血瘀结,气滞痰凝,日久积毒不散,结为坚核,致清阳之气不能升,浊阴之气不得降,故于奇恒之腑脑内而成脑转移瘤。
针对乳腺癌病因,乳岩的治则主要有调畅情志,疏肝解郁[5],化痰散结,平肝息风,清肝理气,滋补肝肾等。
引经药在乳腺癌脑转移中的应用
乳腺癌脑转移主症为头痛。五脏六腑通过经络与头相连,其病症,常通过经络波及于头,而致头痛。头处上位,药力难及,非引经药而难达病所,而药性各有经络所归,因此,治头痛必须分经而治。巧妙地将引经药运用到头痛的临床治疗中,能提高用药的准确性,增加病所的有效药量,从而提高疗效[6]。
引经药的作用体现在两个方面[7]:(1)引领药物归入经脉。《丹溪心法》指出:“头痛须用川芎,如不愈各加引经药,太阳经用川芎,厥阴经用藁本”。(2)引药至病所。治疗头痛时,无论外感内伤,常佐用风药,如蔓荆子,实亦寓引经之意。以“引诸药直达病所”之说作为引经药的作用实质。因此,在头痛治疗中,引经药可使药物的有效成分快速准确地直达病所,使药物疗效增加几倍、几十倍甚至上百倍。
中药的引经功能是归经功能进一步增强并扩展的特殊功能。如川芎,其主要有效成分是川芎嗪。实验研究表明,川芎嗪的靶器官以肝、胆中标记物含量最高,其标记物可穿越血脑屏障进人大脑[7]。这与中医川芎归肝经、治头痛的理论和临证治验完全相吻合。与乳腺癌脑转移所致巅顶、后枕头痛相关的经络是足厥阴肝经、足太阳膀胱经。后枕痛,表明邪气在太阳经,可加入对太阳经有突出作用的羌活、防风、川芎、蔓荆子、葛根作引经药;头的巅顶部位是足厥阴肝经的走行路线,这个部位出现疼痛,表明邪气在厥阴肝经,可在药方中加入对厥阴经有突出作用的吴茱萸、藁本、防风作引经药[8]。
足太阳经循行过头顶、后枕,其引经药,《汤液本草》中有川芎。《本草纲目》记载有麻黄、羌活、蔓荆子、藁本。中医内科学(第4版)有羌活、蔓荆子、川芎。中医内科学(第5版)中有羌活、防风、藁本。而足厥阴肝经循行亦过巅顶,其引经药为藁本[9]。
归入肝经可治头痛之药
川芎:归入肝经,能上行巅顶,下行血海,旁通四肢,为“血中气药”,具有良好的活血行气、祛风止痛之功效,具有保护血脑屏障的作用。其主要有效成分是川芎嗪,研究发现川芎嗪易于透过血脑屏障,改善脑血液循环并使脑血容量增加,抗血栓形成,抗血小板聚集,川芎嗪其标记物可穿越血脑屏障进入大脑[10]。
藁本:为厥阴经头痛引经药,足厥阴肝经上达巅顶,该药具有通窍止痛之功效,协领诸药上达清窍以引药入病所,祛邪止痛。
天麻:专入肝经,具有息风止痉,平抑肝阳的功效。用于肝阳上亢所致的头痛眩晕。天麻素和天麻苷元是中药天麻的主要有效成分,临床大量药物研究表明天麻素通过扩张脑血管、改善脑血流量、增加局部血液供应及保护脑神经细胞,从而达到抗眩晕、镇痛、镇静等作用。天麻素可以透过血脑屏障进人脑内,并在脑、血及肝中迅速分解为天麻苷元,然后以天麻苷元的形式存留在组织中,发挥中枢镇静作用[11]。天麻素治疗眩晕临床疗效显著。
引经药与乳腺癌脑转移现代靶向治疗的研究
目前,乳腺癌脑转移靶向治疗针对性的瞄准预期的靶位,而不伤及其他的细胞、组织和器官,其中分子HER-2阳性乳腺癌具有较高的远处转移率,抗HER-2靶向药物的问世,提高了该亚型患者的长期生存,然而该亚型乳腺癌患者脑转移发生率越来越高,为10%～15%,居实体瘤脑转移发生率的第2位,目前运用于治疗乳腺癌的化疗药物以及治疗HER-2阳性型乳腺癌的抗HER-2靶向药物不容易通过血脑屏障,无法充分发挥治疗脑转移病灶的效果[12](血脑屏障允许血液循环中脑组织所需的营养物质通过,又有效地阻挡有害物质的侵人,但这一严密的防范系统也增加了脑内疾病的治疗困难)。因此,如何解决上述存在的问题已成为肿瘤分子靶向治疗进一步研究的重点之一。
近年来,能有效通过血脑屏障的药物甚少[13],而传统的中医药借助现代技术在中药对血脑屏障的作用机制方面取得了一定的成效。中药的多性味、多归经和中药分子的多样性[14]则显示了传统中药多靶点效应的固有特性。中药复方对血脑屏障的影响,活血化瘀治疗可改善脑挫裂伤后血脑屏障的通透性,减轻脑水肿,改善微血管形态及促进微血管生成,利于不可逆性血脑屏障损伤周围的微血管代偿。因此,在中医理论指导下,结合分子生物学现代技术,深入研究乳腺癌脑转移中医药多靶点联合治疗的机制,将有希望成为抗复发、转移的重要手段,也是本研究的创新之处。
中药的引经理论与分子靶向治疗有着相似和相同的特点,引经,是指某些药物能带引其它药物直达病所而起向导作用[15]。引经理论对于乳腺癌脑转移靶向给药的研究具有显著的促进作用,其意义深远,值得深入研究。
验案举隅
患者某,女,53岁,主因发现左乳肿物近2年,伴头昏、头痛2月余就诊。患者2016年4月15日诊断为左乳浸润性导管癌,免疫组化:ER(-)、PR(-)、HER-2(3+)、CK5/6(-)、P53(+指数约60%)、Ki67(+指数约60%),排除化疗禁忌,于2016年5月开始行EC(表柔比星+环磷酰胺)序贯TH(紫杉醇脂质体300mg,赫赛汀首剂560mg,以后6mg/m2)共8周期。疗效评价SD。2016年9月29日在全麻下行左侧乳腺癌改良根治术,术后病理:左侧乳腺高级别导管原位癌(1.5cm×1.3cm×1.2cm),部分区似为浸润性癌。淋巴结0/15,ER(-)、PR(-)、HER-2(3+)、CK5/6(-)、P53(阳性细胞约60%)、Ki-67(阳性细胞约40%)。术后放疗30次,一般情况好,继续行赫赛汀靶向治疗1年,共17次,2017年4月结束,口服中药治疗,未规律复查。2018年3月25日后患者出现头晕、头痛,于当地医院行头颅增强MRI显示:左颞顶叶占位考虑囊性转移瘤可能性大,诊断为:乳腺癌、脑转移;2018年4月12日行解救一线化疗+靶向治疗,方案:赫赛汀+拉帕替尼+多西他赛方案。
一诊时(2018年4月10日)症状:头昏,巅顶、后枕胀痛,纳可,眠差,二便调,舌红,苔薄黄,脉弦。西医诊断:左乳浸润性导管癌(pTxN0M1Ⅳ期HER-2型)脑转移、颅内压增高、癌性疼痛。中医诊断:乳岩(肝阳上亢证)。
患者身高167cm,体质量76kg,体表面积1.83m2。化疗药物:多西他赛65～75mg/m2计算量137mg,实际用量120mg,静脉点滴d1,Q21d;靶向药物:赫赛汀6mg/kg,计算量456mg,实际用量440mg,静脉点滴d1。拉帕替尼应用量1.25g,实际用量0.75g,1次/d。
同时服用中药:根据患者具体舌、脉、症,辨证属肝阳上亢,治以平肝潜阳,消旋止痛。予天麻钩藤饮加减,具体用药如下:天麻15g,川芎12g,藁本10g,蔓荆子10g,石菖蒲10g,怀牛膝12g,桃仁10g,猫爪草15g,地龙12g,山慈菇10g,醋鳖甲15g,煅龙骨、煅牡蛎各15g,铁皮石斛12g,玫瑰花10g,炒白术12g,甘草6g。20剂,水煎服,日1剂,分2次服。
化疗加靶向治疗1周期后,2018年5月11日头颅MRI显示:(1)左侧顶叶、枕叶囊性病变伴水肿,结合病史考虑转移瘤;(2)左侧基底节、额叶右侧异常信号,缺血灶可能大,必要时增强除外小转移灶可能。头部病灶较前缩小,头痛、头昏明显减轻。继续按已制定方案治疗,以促进病情进一步减轻。
按:天麻、川芎相配平肝潜阳,理气活血,逆乱之气血得以畅达,则肝之亢气条达,阴平阳秘则头痛、头晕可缓;藁本、蔓荆子引经报使,协领诸药上达脑窍,以镇亢阳。怀牛膝引血下行,使向上逆乱之气血,得以下行,清窍不受亢阳扰动则头痛、头昏可缓;石菖蒲醒脑开窍。桃仁、地龙活血通络,使气血条达;猫爪草、山慈菇、醋鳖甲滋阴软坚以散结,癥积散去,清窍通利则头痛、头昏可缓;煅龙骨、煅牡蛎重镇潜阳,安神利眠。铁皮石斛、玫瑰花养肝阴、理肝气。炒白术、甘草健脾安中,调和诸药。
小结
头痛引经药的靶向引导作用改变大脑血脑屏障对某些药物的通透性,使药物活性成分迅速而持久地进入到靶组织[16]。川芎嗪在小鼠体内的分布,结果显示其分布状态与肝、胆两经所络属和联系的脏腑器官基本一致,从而用实验手段验证了川芎可归入肝经,直达巅顶,并对终端靶器官大脑有某种调节作用。上述理论与现代肿瘤靶向制剂研究观点极为相似,利用中药引经的作用,强化化疗药物及靶向药物的靶向性。典型实验是心经最佳的引经药“冰片”的研究。多项研究证实冰片中的芳香性物质龙脑香具有很强的靶向增强作用,能迅速穿过血脑屏障。CT扫描监测证实,冰片促进其他药物进入脑内的机制在于其改变了细胞膜的通透性[17]。冰片可增强顺铂、川芎等多种药物在脑内的浓度。从实验证实了中药的靶向增强作用。将引经理论应用于肿瘤靶向研究中,合理地将中药引经药物与化疗药物、靶向药物有机结合,将直接增强治疗药物在靶器官的浓度,大大降低不良反应,增加治疗效聚。
根据中医归经引经理论和辨证论治原则,结合现代肿瘤多靶向治疗观点,就可以合理选择中药抗癌制剂,达到理想的治疗效果[18]。本研究创新之处在于,针对乳腺癌脑转移患者,靶向药物不容易通过血脑屏障,无法充分发挥治疗脑转移病灶的效果,但结合中医引经药,引经的机理可改变机体的微细结构,对药物分布影响的各个环节的体内组织结构产生变化,如果将引经理论运用于靶向给药系统[19],引经药可作为靶向制剂表面修饰的材料,或与治疗药物同时给药,由于其对组织细胞的选择性、生理性改变,使现代靶向“导弹”更具有特异性与选择性,直接增强治疗药物在靶器官的浓集,从而增强治疗效果,降低不良反应。也为以后随机大样本观察提供更好的证据。
来源：中华中医药杂志 作者：邓有金 万冬桂