乳腺癌中医证候研究进展与思考
乳腺癌是女性恶性肿瘤中最常见的一种, 据世界卫生组织国际癌症中心发布CLOBOCAN 2012[1]估计, 2012年全球女性乳腺癌新诊断病例约170万, 死亡52.2万例。全国肿瘤登记中心2015年的数据资料[2]显示, 近10年乳腺癌发病呈上升趋势, 2011年中国女性乳腺癌发病率37.86/10万。随着现代研究的发展, 多学科综合治疗虽然提高了乳腺癌患者的生存率, 但是各种治疗手段所带来的不良反应亦不可忽视, 中医药治疗乳腺癌方面有着丰富的经验和独特的优势, 现将乳腺癌中医证候规律研究进展综述如下。
名医辨证经验
郁仁存教授根据多年临床经验将乳腺癌分为肝郁气滞、冲任失调、毒热蕴结3个证型, 认为肝郁气滞是核心病机、脾虚肾亏为基本病机, 痰、瘀、毒互结是关键病机, 所以治疗上首推疏肝解郁, 同时健脾补肾贯穿始终, 祛邪当以化痰祛瘀、解毒散结[3]。
孙桂芝教授临床治疗乳腺癌多强调辨病辨证相结合, 认为乳腺癌的发病多与肝郁脾虚、气血亏损、肝肾亏虚有关, 由痰瘀毒互结而成, 属正虚邪实之病, 故而其在辨病的基础上将乳腺癌辨为肝郁脾虚、痰瘀毒结、气血两虚、肝肾亏虚4型[4]。
林毅教授在临床上主张分期辨治乳腺癌, 术前分为肝郁痰凝、痰瘀互结、冲任失调、正虚毒炽4型, 术后分为脾胃不和、气血两虚、气阴两虚3型。围化疗期分为脾胃不和、气血两虚、气阴两虚、肝肾亏虚及脾肾两虚5型。围放疗期分为气血两虚、气阴两虚、阴津亏虚及阴虚火毒4型。巩固期分为气血两虚、气阴两虚、脾肾亏虚、冲任失调、肝郁痰凝及有病无证6型[5]。
郭勇教授临床中发现, 乳腺癌的发生、发展、演变的过程中存在围手术期、辅助治疗期、随访期以及姑息治疗期4个不同的阶段, 其中围手术期以气滞、气虚为主要特点, 辅助治疗期化疗期间以脾虚痰湿为主, 放疗期间常见气阴亏虚证, 内分泌治疗常见肝肾阴虚证, 随访期的患者以气虚痰阻兼夹阴虚内热较为常见, 姑息治疗期中以气滞血瘀和肝肾阴亏较为多见[6]。
统计学宏观辨证规律
李淼等[7]收集了54例乳腺癌患者四诊资料, 高频临床症状和体征为乏力、舌红、苔薄白、睡眠欠佳、气短、脉弦滑、纳差等, 对所有症状和体征进行K-均值聚类分析, 归纳出肝郁气滞19例 (35.19%) , 阴虚火旺13例 (24.07%) , 气血两虚11例 (20.37%) , 肝胃不和11例 (20.37%) 4种证型。
李欣荣等[8]通过对216例化疗期乳腺癌患者症状、体征进行层次聚类, 归纳出化疗前病变多属肝脾, 证见肝郁和脾虚, 随着化疗周期的增加, 逐渐出现胃、肝、肾阴虚的证候, 直至化疗后期, 出现五脏羸弱的病理变化。
赵春英等[9]观察研究了100例围手术期的乳腺癌中医证候分布规律, 通过对术前术后乳腺癌临床症状和体征K-均值聚类分析后, 发现术前气血两虚兼肝肾亏虚、肝郁脾虚兼肝肾亏损、肝气郁结兼肾气亏损3型中, 肝郁脾虚兼肝肾亏损占比最高, 为63%, 术后1日为气血亏虚兼心脾失养、气血两亏兼脾气虚、气血亏损兼脾失健运3型, 术后6日为心脾两虚、脾失健运、气阴两虚3型。
司徒红林等[10]运用分层聚类分别对501例乳腺癌患者术前术后中医症状体征进行分析, 术前第1天聚为肝郁痰凝兼肾虚、肝郁血瘀及冲任失调兼肝郁;术后第1天聚为脾胃虚弱、气阴两虚、湿困脾胃;术后第3天聚为脾胃虚弱、湿困脾胃、气血两虚;术后第6天聚为脾胃虚弱、气阴两虚、湿困脾胃。
岳振松等[11]采用流行病学调查的方法, 收集709例乳腺癌患者的临床症状和体征, 通过R型聚类方法, 分析得出20个证候要素和19个相对应的单证, 其中病位类证候要素为肝、脾、肾、心、肺、络、胃;病性类证候要素为气滞、瘀血、湿热、湿邪、火、阳亢、痰、风湿、阳虚、阴虚、气虚、血虚、精亏;单证为肝气郁滞、肝热、瘀血阻滞、肝阳上亢、湿邪困脾、湿热、痰阻、心火亢盛、痰湿蕴肺、风湿阻络、胃热、血虚、阳虚、气虚、肝阴虚、肝血虚、肾阳虚、肾阴虚、肾精亏。
郭莉等[12]对1 102例乳腺癌术后巩固期患者采用最小方差法对四诊信息进行病例聚类分析, 通过专家讨论认为聚4类较符合临床实际, 分别为脾肾两虚型 (34.8%) 、有病无证型 (32.5%) 、肾虚血瘀型 (27.9%) 、肝肾阴虚型 (4.7%) 。
陈前军等[13]通过对临床545例乳腺癌术后巩固期患者的症状体征进行统计学分层聚类研究, 结果显示聚为4类较符合临床, 此4类证型分别是有病无证型、气虚血瘀型、脾肾两虚型以及肝肾亏虚型。
基础微观辨证研究
随着中医药在肿瘤研究中的不断深入, 中医药治疗已成为乳腺癌综合治疗中的重要组成部分, 辨证论治又是中医药治疗的关键, 而每个中医证候都是有具有内在联系的症状和体征组成, 所以运用现代科学手段探索研究乳腺癌中医证候与微观信息之间的联系, 有利于中医对乳腺癌的认识, 也为乳腺癌的微观辨证提供了一些依据。
傅春燕等[14]对180例乳腺癌患者进行中医辨证及检测细胞增殖核抗原Ki-67的表达情况, 并探讨了其与中医证候的相关性。Ki-67是肿瘤细胞增殖的重要指标, Ki-67表达越高, 肿瘤细胞活性越高, 其预后越差[15,16]。其研究结果显示:180例患者Ki-67阳性占64.44%, 阴性35.56%, 并且发现其中医证候分型与Ki-67的表达呈正相关, Ki-67的阳性表达并依正虚毒炽型、冲任失调型、肝郁痰凝型依次降低, 随着乳腺癌中医证候由肝郁痰凝逐渐发展为冲任失调再到正虚毒炽, 其乳腺癌细胞增殖活性越来越高, 预后亦越来越差。
崔飞飞[17]通过对64例晚期三阴性乳腺癌患者外周血免疫细胞检测, 分析不同证候类型与免疫细胞间的关系, 在收录的64例患者中, 其中脾虚痰湿19例, 气滞血瘀21例, 肝肾阴虚24例, 研究发现CD8+/CD-28T细胞在不同证候类型之间存在差异, 气滞血瘀型>脾虚痰湿型>肝肾阴虚型, NK细胞在不同证候之间也存在差异, 肝肾亏虚型>脾虚痰湿型, 且肝肾阴虚型>气滞血瘀型, 从而指出, 晚期三阴乳腺癌中医证候类型中, 气滞血瘀型患者免疫最差, 脾虚痰湿型次之, 肝肾阴虚型免疫情况最好。
庞钊[18]通过调查174例乳腺癌术后患者中医证候分布规律, 观察分析常见证候乳腺癌预后因子的差异, 结果显示:气血两虚、痰瘀毒热、肝郁脾虚证是最常见的3个证型, 其中痰瘀毒热型的her-2、VEGF阳性表达率最高, 气血两虚型的her-2、VEGF阳性率最低, 差异均有统计学意义, 其余肿瘤分期 (TNM) 分期、雌激素受体 (ER) 、孕激素受体 (PR) 、P53表达均无显著差异。
谢丹[19]比较分析了58例乳腺癌术前中医证候与肿瘤分期及肿瘤因子表达的差异。研究发现, 肝郁脾虚、肾阴虚、血瘀型3个证型中, 肝郁脾虚型her-2和VEGE阳性率最低, 血瘀型her-2和VEGE阳性率最高。肿瘤分期, ER、PR及P53的表达在3组中医证候中无显著差异, 数据研究表明血瘀型乳腺癌预后可能最差。
孙鹏涛等[20]对72例乳腺癌患者进行常规彩色多普勒超声、超声造影技术及肿瘤病理学检查, 并探讨了不同中医证候与各指标间的关系。其中, 肝郁痰凝29例, 冲任失调23例, 正虚毒炽20例, 研究数据表明, 3个证候组间超声造影肿物增强形态存在显著差异, 肝郁痰凝证在增强时多表现为点线状或树枝状增强, 冲任失调证增强时多出现树枝增强或环状增强, 正虚毒炽型增强时多为环状增强或整体增强, 但是其在血流级别上本次研究差异无统计学意义。在病理分级上, 正虚毒炽型多为Ⅱ、Ⅲ级, 肝郁痰凝型多为Ⅰ、Ⅱ级, 冲任失调型居于二者之间。此外, 正虚毒炽微血管计数均高于肝郁痰凝和冲任失调组, 且差异有统计学意义, 但是血管内皮生成因子强度和百分比3组证候间均无显著差异。
殷玉琨[21]研究了160例乳腺癌术前中医证候与DNA倍体、S期细胞比例及Ki-67的相关性, 结果显示, 3组分型中, 肝郁痰凝证占比最多, 为53.13%, 冲任失调次之, 为24.37%, 正虚毒炽证最少22.50%。其中, 正虚毒炽、冲任失调、肝郁痰凝各证型DNA倍体中异倍体占比依次为23.0%、41.0%、69.4%, 且3组比较, 有显著差异。S期细胞比例中, 正虚毒炽组S期细胞比例为高度的几率明显高于其它两组, 且有显著差异。取肝郁痰凝、冲任失调、正虚毒炽3组患者分别16、12、18例进行Ki-67检测, 显示正虚毒炽组Ki-67阳性率最高, 冲任失调组次之, 肝郁痰凝组最低, 3组比较, 有显著差异。以上研究数据表明, 乳腺癌发展到正虚毒炽阶段, 肿瘤细胞的增殖较肝郁痰凝、冲任失调两组明显增强, 预后较差。
思考与展望
随着生物统计学方法和分子生物学在中医证候研究中的广泛应用, 乳腺癌中医证候的研究向着多极化发展, 综合目前的研究, 乳腺癌的中医证候研究取得了一定的成绩, 但是也必须认识到当前研究存在的一些问题, 这些问题也限制了目前研究的临床转化: (1) 名医辨证上, 各大医家经过临床长时间的实践, 对乳腺癌辨证都有自己独特的见解, 这些经验丰富了临床指导, 但是不同流派的中医的个体化诊疗模式有可能会造成证候的差异, 这些名家经验证候结果由于不能形成统一的证候标准, 降低了大样本研究的可行性, 也阻碍了研究成果的推广应用。 (2) 样本选择偏倚是目前乳腺癌中医证候临床研究的主要问题, 基于疾病是一个动态的过程, 其病理病机也不断变化, 多数研究也根据乳腺癌的不同阶段的演变过程进行分析总结, 一方面, 大多数研究往往多局限于一个或者少数几个研究机构进行, 缺乏多中心研究, 往往造成研究样本选取缺乏随机性, 样本量不足, 最终导致研究客观性不足, 形成的结果证据等级偏低;另一方面, 运用现代统计学方法聚类分析等对乳腺癌中医证候进行探讨研究已成为研究的主要形式, 但是由于统计学方法的差异, 如, 不同的研究聚类分析中分别采用分层聚类、K均值聚类等方法, 最终导致结果难以形成统一认识。 (3) 在基础微观辨证方面, 当前许多研究多是选择局限的乳腺癌客观指标来研究其与证候的关系, 指导意义很局限, 随着基因测序技术和蛋白芯片技术的发展和应用, 对不同证候的乳腺癌样本进行基因组和蛋白组检测具有了技术可行性, 多分子聚类增加了乳腺癌中医证候的微观辨证的可能性。规范化、统一化、现代化的乳腺癌中医证候研究才能真正具有乳腺癌中医诊疗的临床转化功能。
来源：中华中医药杂志 作者：马云飞 孙旭 念家云 于明薇 王笑民