《中华人民共和国中医药法》的颁布保障和促进了中医药事业发展, 在“十三五”规划和“健康中国”建设的大背景下, 中医药事业正迎来前所未有的机遇[1]。中医药要真正走出国门, 为国际范围承认, 就要用科学严谨的评价体系去验证其疗效[2]。临床试验报告作为临床试验的第一手材料, 其质量至关重要。而报告中的主要结局数据又是重中之重, 是临床试验报告的关键核心内容。“针刺联合克罗米芬对多囊卵巢综合征妇女活产率的影响:国际合作随机对照临床试验” (Effect of Acupuncture and Clomiphene Citrate on Live Birth in Infertile Women with Polycystic Ovary Syndrome:Randomized Controlled Trial, PCOSAct) 是一项大型中西医联合治疗不孕症临床试验, 样本量1 000例, 27家研究分中心分布于中国13个省、市。黑龙江国家中医临床研究基地妇科病基地吴效科教授团队负责主持该项研究。该临床试验的研究结果于2017年7月发表在国际顶级医学期刊《美国医学会杂志》 (The Journal of the American Medical Association, JAMA) 上[3]开创了大型中医临床试验发表高影响因子国际期刊的先河。由于此项不孕症治疗干预措施定义终点指标为活产, 即涵盖了女性排卵、受孕、妊娠、分娩全过程和胎儿婴儿出生全过程, 所以是发现生殖发育过程中药物疗效和毒副作用的最佳途径。而这些数据均通过妊娠随访途径获得, 且妊娠结局随访不同于其他疾病治疗结局指标的随访, 有其特异性。本文主要介绍该临床试验的妊娠结局随访过程及策略。
国内临床试验妊娠随访现状
随访工作是临床试验中的一项基础工作也是重要组成部分, 随访信息的完整性、连续性、真实性在医学科研中极为重要。国内部分慢性疾病已经建立相应的随访制度, 如肿瘤患者随访信息平台的构建与应用[4,5]。不孕症临床试验由于其特殊性, 即其主要结局指标的出现发生在干预后 (近1年) , 所以随访是获取终点信息的重要关键途径, 没有后期的随访工作, 本类试验就无法获得主要治疗结局指标。目前尚缺少对妊娠随访的相关报道, 大多数医疗机构没有独立的妊娠随访员。为提高随访的成功率, 实现妊娠患者健康档案系统化管理, 为临床研究提供准确有效的信息, 亟待探索有效的妊娠随访策略, 形成系统的妊娠随访模式, 甚至建立妊娠随访平台。吴效科教授团队在2008年实施的另外1项国家大型公益性科研项目“痰湿型不孕证中医治疗方案的优化研究”也是1项不孕症中西医临床研究, 其研究报告的摘要部分发表在了《柳叶刀》杂志 (The Lancet) [6], 并在国内中医顶级刊物上报告了该临床试验的产科结局的追踪策略[7]。由于该临床试验在国内同类试验中开始较早, 缺乏经验, 在妊娠随访方面存在诸多不足, 也在相关文章中有所报道。PCOSAct项目的妊娠追踪工作在此基础上做出较大改进, 并取得较好效果。
临床试验妊娠随访重要性
1.评估临床试验有效性临床结局体现临床试验干预措施的有效性。不孕症临床试验的是想探索干预措施是否能够有效提高患者孕产率, 而患者最终是否能够得到“健康的孩子”, 才能从根本上检验干预措施的有效性。2013年8月, 由吴效科教授牵头在哈尔滨召开“哈尔滨共识”专家会议, 起草和修订不孕症临床试验质量报告的国际新标准。2014年, 其共识性文件和解释性文件在其欧美妇产科学会官方杂志《Hum Reprod》和《Fertil Steril》发表[8,9], 其中规定不孕症临床试验的主要结局指需要包含“活产率”。PCOSAct项目研究病种为多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS) , 为妇女常见的内分泌疾病, 育龄期临床多表现为不孕及妊娠并发症高发。一旦PCOS患者受孕, 针对她们的妊娠随访工作非常重要[10]。第一, 通过收集活产率, 可以明确干预措施对不孕症患者的治疗有效性;第二, 通过妊娠随访系统全面的收集包括干预期间、妊娠期间、产后以及新生儿的信息, 有助于明确干预措施对PCOS患者整个生殖过程中的疗效靶点, 避免对干预措施有效性报告不全面的情况。
2.评估安全性临床试验的干预措施需在保证其安全性的前提下实施, 故安全性评估是妊娠随访的另外1项重点工作内容。不良事件 (adverse events, AE) 是反映干预措施安全性不可缺少的部分。 (1) 不孕症临床试验不同与其他临床试验, 具有自身的特异性和复杂性, 涉及不同人群、不同阶段、不同性质[11]。这需要更加专业的人员专职进行随访工作。 (2) 不良事件反应干预措施和治疗对孕产妇的安全性:PCOS受试者即使成功受孕, 也存在高于正常人群的早期流产2-3倍的风险[12], 而且妊娠糖尿病和高血压病等及分娩期并发症的发病风险较高[13,14], 妊娠随访可对受试者试验期间与干预措施相关的安全性进行监控, 一旦发现与干预措施相关并严重危害受试者健康安全的严重不良事件, 伦理审查委员会 (Institutional Review Board, IRB) 与数据与安全监督委员会 (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) 有权立即终止试验, 保护受试者的权益[15];并且可通过对不同阶段孕产妇不良事件的收集发现干预措施对患者的特异性的不良影响。 (3) 随访胎儿和新生儿的不良事件, 观察干预措施对胎儿及新生儿生殖发育有影响可反映其生殖毒性。 (4) 国内外孕产妇及其疾病相关特异性并发症的种类和发病率有差异性。全面、及时收集不良事件数据是发现干预措施对不同人种 (种族) 人群不良反应差异的核心途径。
3.妊娠随访对患者的影响
3.1提供孕期健康教育孕期健康教育能够明确疾病在孕期的特有孕期并发症、正确认识母乳喂养、自然分娩, 不良妊娠结局知识[16,17,18,19]。通过孕期教育, 产妇及家属也能掌握保健知识和护理能力, 知晓产妇在孕产期的抑郁、焦虑等不良心理状况[20], 同时能够认识新生儿健康状况从而促进母婴健康[21]。
3.2获得产科数据的第一手资料妊娠随访能与受试者建立长期的医疗、护理、保健关系, 有针对性地追踪观察其发生的不良事件及临床结局等情况。不孕症的结局指标是活产率, 因此产科结局的追踪是随访工作的重点[7]。
3.3增加患者依从性参与本临床试验的患者人数较多, 患者流动性较大, 不孕症临床试验的随访时间又比较长, 造成患者的脱落率比较高, 同样现象在国外相似临床试验中也有报道, 如“来曲唑对比克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕症”的临床随机对照试验中受试者脱落率达26%[22]。随访是医护服务的延伸和人文关怀的体现, 通过妊娠随访, 向其提供免费的孕期咨询, 采取疏导、安慰、鼓励等措施能与受试者建立良好的沟通模式, 增进医患之间的感情, 提醒和帮助其遵从医嘱, 加强宣教来提升受试对象的配合度, 提高随访的依从性, 以及时顺利得获得受试者经治疗后的信息[23]。由于重视了妊娠随访, 本试验的脱落率仅为7.3%, 大大低于同类临床试验的脱落率。
3.4培养患者科研意识中国开展大规模临床试验时间较短, 患者的公益性科研意识还不尽如人意[24]。通过与患者真诚沟通, 充分交代患者的风险和受益, 向患者讲解临床试验相关知识, 增加患者对研究者的信任, 让患者理解参与临床试验无论从个人角度还是从社会角度的意义, 从而增强患者公益性科研意识, 不仅能使患者接受到临床科研的相关知识, 也能提高患者参与临床实验的积极性。
妊娠随访人员配备
1.设立专人专职 (1) 妊娠随访人员应具备丰富的产科和新生儿的临床经验及良好的医患沟通能力, 在随访工作开展前, 随访专员需设定详尽的妊娠随访工作计划, 能够准确全面的判断和收集患者妊娠期间不良事件的发生, 提供正确有效的孕期指导和宣教。 (2) 临床试验的随访工作中, 专人随访模式优势显著, 如在提高受试者依从性, 降低受试者脱落率方面明显低于全科参与随访模式[25]。 (3) 专职专项的设立使得妊娠随访工作的执行一步到位, 避免了因职责分散、标准不统一而导致的管理混乱, 保证项目按计划、高效率的完成, 确保本项目后期数据统计的全面性、可靠性。 (4) 设立围产医疗小组, 由妊娠随访专员、高年资产科医生、新生儿医生组成。
2.明确职责 (1) 妊娠随访专员提供孕期指导, 随访不良事件, 收集妊娠证据。每3~4个月汇总随访情况, 总结各分中心受孕人数、流产人数及活产人数等情况, 及时追回产科病历及新生儿出生证明、流产证明等复印件, 作为追踪证据存档可溯源。 (2) 另设不良事件专员, 从随访内容中收集不良事件和严重不良事件, 并需要将严重不良事件及时上报项目DSMB以及IRB。 (3) 高年资产科医生、新生儿医生组成围产医疗小组提供必要时的专业知识咨询:对随访过程中受试者及新生儿所出现的不良事件进行正确专业指导。
妊娠随访方式
1.记录方法本项目采用填写纸质版材料及相应电子版文档的记录方式, 以防纸质版材料丢失、电子文档损坏, 使随访工作过程有迹可循以及方便项目后期的数据核查。
2.文件配备为了更准确、更全面的收集临床试验数据, 以及项目后期数据统计分析工作, “围产医疗小组”在项目未启动之前, 通过多次讨论会议及修改, 绘制了随访工作中需要记录的电子版及纸质版表格, 表格中的各项内容体现了随访工作中可能出现的情况。各表格内容汇总见表1。
表1 PCOSAct项目妊娠随访相关文件内容汇总
3.随访方式本项目随访方式主要通过电话、微信、QQ、短信、邮件等方式进行, 各分中心研究助手将受孕受试者基本信息 (姓名、联系方式、家庭住址等) 及时上报给围产医疗小组, 随访专员记录整理, 随后开始对受试者进行随访, 随访时间定为每月两次。 (1) 电话随访:电话随访是及时性直接交流的随访方式之一, 能明显提高随访效率, 获得的资料也较准确可靠, 通过电话随访, 随访人员在与受试者通话过程中, 要有计划、有目的的进行沟通, 以便全面准确的收集有效信息, 与此同时帮助患者建立并增强维护自身健康的责任感, 随时发现患者存在的问题, 及时给予适当的指导, 这种方式可以提高患者的依从性[26], 使受试者主动的、及时的将有效信息提供给随访专员。依从性的优劣不仅决定了治疗效果也影响随访工作的质量[27]。 (2) 微信随访:包括文字、图片、语音留言等直接证据, 属延时性交流方式, 增加交流便利性, 是电话随访的补充方式。本项目分中心遍布中国大陆13个省、市, 且人口流动性大, 有些受试者并不是常住居民, 因此容易出现使用临时电话号码、更换电话号码的情况, 随访人员与受试者失去联系, 造成失访, 影响后期随访进程。为避免失访事件发生, 随访人员添加受试者微信, 用语音通话或者视频通话的形式与受试者进行私信交流, 以便在受试者更换电话号码时, 随访专员能与其取得联系。随访专员添加受试者为微信好友。并组建受试者微信群, 加入1名高年资妇产科医生及1名新生儿医生。在微信群中定期发布孕期健康保健相关知识。
妊娠随访的内容
1.孕期宣教随访专员针对孕产妇的不同阶段给予相应的健康指导, 初次随访, 随访专员首先将孕期宣教手册以邮件形式发送给受试者, 并为其详细介绍手册内容, 告知受试者重视手册中的注意事项, 按时定期产检。由于受试者为PCOS孕产妇, 因此要做好生理指导、饮食指导及高危评估, 预防妊娠期并发症的发生。 (1) 孕早期通过一般实验室生化指标 (血常规、尿常规、肝功、肾功等) 评估受试者整体健康状况, 提醒存在高危因素的受试者定时测量血压, 定期检测空腹血糖及胰岛素水平等; (2) 孕中期除了对孕妇的健康管理外, 还应评估胎儿的生长发育情况, 指导孕妇学习掌握家庭自我监测, 如通过胎动了解胎儿在宫内情况, 以便发现异常情况及时处理。 (3) 围产期阶段提倡自然分娩及母乳喂养;分娩前帮助产妇缓解产前紧张、焦虑等情绪;在产后指导其预防产褥感染、产后出血、产后抑郁等并发症。 (4) 如果出现难免流产或者因高危妊娠而终止妊娠者, 要耐心安抚受试者的情绪, 并告知其流产后注意事项, 如禁盆浴、游泳、生冷刺激食物等。同时受试者也需要如实记录自己的不适, 以便日后随访专员能够准确获取所需有效信息。
2.临床结局指标的随访
2.1明确孕产各阶段概念PCOSAct项目主要临床结局指标是活产率, 次要临床结局指标包括受孕率、妊娠率、流产率等。想要得到准确的孕产各阶段指标为后期数据统计提供可靠的证据, 首先要明确孕产各阶段定义[28]: (1) 受孕:指尿液或者血清的人绒毛膜促性腺激素 (β-HCG) 值提示受孕; (2) 妊娠:指可在B超下见到子宫内的胎心搏动的生理状态; (3) 早期流产:怀孕12周以内终止。包括生化流产 (HCG升高后又下降, 没有看到宫内胎囊) , 有胎心波动的早期流产 (宫内胎囊) 、无胎心搏动的早期流产 (宫内胎囊) ; (4) 晚期流产:怀孕12周以上的流产。 (5) 活产:指怀孕满20周的胎儿出生时有生命体征。
2.2确定孕产数据之间逻辑关系孕产数据的核查是不孕症临床试验的重点也是难点, 该项数据的核查关键步骤需要明确患者孕产过程中各状态之间的逻辑关系[28], 例如妊娠状态是一定出现在受孕后;而每位受试者的各种孕产状态只有1次;活产是指产妇的分娩状态, 而不代表新生儿数量, 也就是说每个孕妇可以活产1次, 但是新生儿的数量可以是1个, 也可以是多个。受试者受孕后会出不同的妊娠结局, 包括流产、活产、异位妊娠等, 这些数据也具有医学逻辑关系, 比如:出现妊娠结局的人数相加总和一定等于受孕总人数, 即PCOSACT受试者受孕总人数是320例, 活产数205例, 流产数110例, 异位妊娠4例, 葡萄胎1例。
3.不良事件随访不良事件是指“患者或临床试验中的受试者接受干预措施后出现的不良医学事件, 但并不一定与干预措施相关”, 这其中包括普通人群有一定发病率或者发生率的非特异性医学事件。不良事件与不良反应的概念不同, 不良反应是与干预措施直接相关的, 一般会有文献证据, 不同干预措施之间存在差异。不良事件的范围涵盖不良反应。
3.1临床试验普遍性不良事件普遍性不良事件如上呼吸道感染、便秘、失眠等在人群中都有一定的发生率;这其中也包括摔倒、车祸、外伤等偶发性不良事件。为了保护受试者利益并观察普遍性不良事件是否会与干预措施之间有相关性 (尤其是在新药研发过程中, 一些不良事件会被确定为新药的副作用) , 这些都应该被准确全面记录。
3.2干预措施相关特异性不良事件 (不良反应) PCOSAct的干预方案是药物联合针刺的促排卵助孕方式, 受试者在治疗期间出现与干预措施相关的不良反应, 如疲倦、胃胀、胃痛、腹胀、恶心与服用克罗米芬相关;针刺治疗会引起针刺部位出血瘀青、胃肠泌尿道的动力学改变如腹泻、尿频等。
3.3妊娠相关不良事件由于孕产妇各个生理阶段的特异性, 其临床试验的不良事件也有具有阶段特异性。本项目妊娠随访过程贯穿始终, 全面收集受试者在受孕至新生儿出生后1个月内发生的任何不良事件。PCOS孕产妇妊娠生理阶段可分为妊娠早期、妊娠中晚期及产后, 每个阶段的AE也具有其特异性。妊娠剧吐、先兆流产等AE出现在妊娠早期;至妊娠中晚期PCOS孕产妇妊娠期并发症的发病率较高, 因此妊娠期高血压病、妊娠期糖尿病、胎膜早破等是本阶段的特异性AE;产后出血、产褥感染等是只能出现在产后的AE。
3.4不孕症不良事件人群特异性不孕症试验的主体是女性受试者, 但是干预措施的安全性报道除女性受试者外, 还应该包括受试者配偶在受试者治疗期间的风险以及胎儿和婴儿的风险, 特别是胎儿和新生儿的发育异常或者畸形, 事关优生优育和人口质量。因此, 随访内容中要明确记录新生儿及父亲的不良事件, 如男性在受试者治疗过程中的经济花费, 承受的精神压力等情况;胎儿的发育畸形, 死胎等;新生儿产后出现异常, 如新生儿肺炎、新生儿黄疸等。
本项目共收集AE近2 000件, 包括受试者 (1 000余件) 、受试者丈夫 (3件) , 胎儿及新生儿 (近40件) ;其分别发生在干预期间 (近1 000件) , 妊娠期间 (700余件) , 产后 (近10件) , 胎儿及新生儿期间 (近40件) [11]。
4.妊娠结局证据为了保证课题试验结果真实可靠、可溯源、有迹可循、便于核查, 笔者对活产及流产情况进行证据追踪, 活产证明包括: (1) 住院病案首页; (2) 首次病程记录; (3) 分娩记录 (剖宫产或自然产) ; (4) 新生儿记录; (5) 出院记录等。流产证明包括: (1) 生化报告单; (2) 患者自然流产后的清宫术记录单; (3) 中晚期流产住院病例等。与吴效科教授团队2008年实施的“痰湿型不孕证中医治疗方案的优化研究”相对比, 这项试验的妊娠证据收集的更全面, 质量更高, 绝大多数受孕患者有直接产科证据, 包括产科住院病例、新生儿出生证明、流产时HCG报告单等。
不足与展望
中医药的调经助孕保胎等妇科特色优势的显示度和标志性成果展示与推广, 临床实践指南的循证医学证据的提供, 离不开反映妊娠期母儿安全性有效性数据的充分、及时收集。想要做到这一点, 就需要多方面相关的条件支持。但是目前问题主要体现在: (1) 妇产科专科专病术语, 国内外教科书的中文和英文定义有差异, 会造成数据收集的偏差甚至错误; (2) 不良事件的名称有待规范:不良事件是安全性评估的重要依据, 不规范的AE名称会导致项目后期AE数量及数据统计分析不准确, 影响干预措施的安全性评估, 可参照世界卫生组织不良反应术语集WHOART和人用药品注册技术规范国际协调会开发的国际医学用语词典 (Med DRA) 进行归类整理; (3) 国内各医院之间没有普遍建立共享的医疗信息网络平台等, 不能达到信息共享。另外, 国内的新生儿上报系统各省情况也不尽相同, 影响了新生儿登记信息全面度。中医药生殖发育数据库资源整合和建立, 是全球现代医学和传统医学提升人类生育保护、改善人口质量的必然需求。 (4) 现阶段临床试验机构尚缺乏专职随访人员[29], 国内同类大型不孕症临床试验并无妊娠随访报道, 本项目妊娠随访工作的开展亦是在摸索中探索并改进。因此, 培养当地医疗机构的随访专员以获得更准确、更有效的信息, 显得尤为必要。我们应该从研究过程中的各方面注意解决此类问题, 提升研究质量, 为中医药治疗不孕症提供有效的循证医学证据。最终提升不孕症临床试验的疗效与风险的透明性以向政府部门、医疗机构、夫妇或者个体提供更好的医疗指导。
来源：中华中医药杂志 作者：高敬书 于佳瑞 吴效科 刘松江