变应性鼻炎(allergic rhinitis， AＲ)是一种具有遗传 易感性的疾病。但是， 在过去的30 年中， AＲ 的发病率 极速上升， 某些欧美发达国家 AＲ 的发病率超过总人 口的 20% ， 明显高于其他欠发达国家， 即使是在同一 国家， 城市的发病率高于农村 ［1 ］ 。这一现象无法单纯 用基因遗传或种族差异来解释。因此， 环境因素在 AＲ 发病中的作用成为目前研究热点。中医“天人相 应” 观认为， 人体只有适应环境的变化， 才能保持健 康， 如果环境的变化超过人体的适应能力， 或机体调节 功能失常， 不能对环境的变化作出适应性反应， 就会导 致疾病的发生 ［2 ］ 。本文将结合“天人相应” 理论和卫 生假说探讨 AＲ 的发病机制。
1 天人相应
整体观是中医基础理论和临床实践的指导思想， 其贯穿于中医学生理、 病理、 诊法、 辨证、 治法等各个方 面 。“天人相应” 是中医整体观理论体系的重要组成 部分， 是对人与环境统一性的认识。中医“天人相应” 理论吸收了中国古代 “天人合一” 的哲学思想， 并结合 当时天文、 历法、 节气、 地理等自然科学的成就， 用于说 明环境对人体生命活动的影响规律 ［3 ］ 。自然环境是人 类赖以生存的物质基础， 环境的变化又可以影响人体 的生命活动。正如《素问·宝命全形论》 所言 :“人以 天地之气生， 四时之法成” 。这种对人与环境息息相 关的认识， 即是中医 “天人相应” 观。
中国古代哲学家认为， 宇宙万物是由“气” 产生。 气分阴阳， 以成天地， 阴阳交感， 万物化生。人产生于 自然， 与天地万物有着共同的生命本原。如《周易· 系辞》 说 :“天地氤氲， 万物化醇 。 ” 《素问·宝命全形 论》 说 :“天地合气， 命之曰人” 。阴阳二气处于不断的 运动变化之中， 其导致的四季更替、 昼夜变化对人体的 生理病理产生直接或间接地影响。故 《灵枢·五癃津 液别》 说 :“天暑衣厚则腠理开， 故汗出……天寒则腠 理闭， 气湿不行， 水下留于膀胱， 则为溺与气 。 ” 《灵枢 ·顺气一日分为四时》 曰 :“夫百病者， 多以旦慧昼安， 夕加夜甚。朝则人气始生， 病气衰， 故旦慧;日中人气 长， 长则胜邪， 故安;夕则人气始衰， 邪气始生， 故加;夜 半人气入脏， 邪气独居于身， 故甚也。 ” 如果人体无法 适应环境的变化， 就会导致疾病的发生， 正所谓 “邪之 所凑， 其气必虚” 。 目前， 中医学以四时节气、 五运六气、 昼夜变化等 自然因素去认识环境对人体的影响 ［4 ］ 。然而， 随着社 会的发展， 人造环境因素如环境污染、 居住条件及环境 微生物种类和数量的变化在 AＲ 的发病中起到越来越 重要的作用 ［5 ］ 。如果能将这些新的环境因素纳入到中 医 “天人相应” 的理论中， 势必会提高中医药防治 AＲ 的疗效。
2 卫生假说
1989 年， Strachan 在流行病学研究的基础上， 提出 了卫生条件的改善可能导致变应性疾病发病率增加的 假设。这就是广受关注的卫生假说(hygiene hypothe- sis)。他认为， 家庭成员之间不卫生的接触以及交叉 感染抑制了变态反应的发生。然而， 随着卫生条件的 改善以及抗生素的广泛使用， 减少了人群感染的机会， 从而导致了变应性疾病发病率的增加 ［6 ］ 。在当时， 感 染被认为是诱发变态反应的一种因素， 因此， 卫生假说 未被广泛认可。但是， 随着对微生物免疫的深入研究， 卫生假说逐渐为学术界所接受 ［6 ］ 。卫生假说与中医学 的 “天人相应” 理论不谋而和， 人体无法适应这种过度 改造的新环境而导致疾病的发生。
AＲ 是 Th2 细胞优势分化及其细胞因子过度表达 引起的疾病。Th1 反应和 Th2 反应中产生的细胞因子 相互抑制， Th1 反应主要介导细胞免疫， Th2 反应在变 态反应中发挥重要作用。在胎儿时期免疫系统呈 Th2 反应为主， 从而增加患变态反应性疾病的风险 ［7 ］ 。细 菌或病毒的感染产生 Th1 型细胞因子如 IFN － γ 和 IL －12 等可抑制 Th2 反应。感染机会的减少使得机体 的免疫状态由 Th1 反应向 Th2 反应偏移， Th2 型细胞 因子如 IL －4 等能刺激 B 淋巴细胞产生 IgE， IgE 与肥 大细胞表面的 IgE 受体结合， 使机体对变应原致敏， 当 再次接触变应原时， 肥大细胞脱颗粒， 释放炎性介质介 导变态反应性炎症。
研究发现， 人体中存在多个微生态系统， 其是由人 体中正常微生物群落与宿主体内微环境形成的生态结 构， 这些正常微生物包括细菌、 病毒、 真菌等 ［8 ］ 。在一 项不同的饲养环境对小鼠 AＲ 发病率影响的研究中发 现， 超净无菌环境(GF 环境)中小鼠 AＲ 的发病率高于 无特定病原体环境(SPF 环境) ［9 ］ 。两种环境最主要的 差别在于环境微生物含量和种类的不同 ［8 ］ 。在 SPF 环 境中存在的非致病微生物能刺激小鼠产生 Th1 型免疫 反应， 而在 GF 环境中的小鼠由于缺乏足够的微生物 刺激， 导致 Th2 反应增强， 易发生变态反应。因此， 环 境中微生物的刺激， 对机体保持免疫系统的稳定起着 非常重要的作用。然而， 随着卫生条件的改善以及抗 生素的广泛使用， 在减少感染机会的同时也使得人体 微生态系统失衡， 从而导致了变应性疾病发病率的增 加。人产生于自然， 与天地万物共同进化形成一个稳 定的系统， 当外力打破这种稳态， 超过人体的调节能力 就会导致疾病的发生， 这正是 “天人相应” 的整体观。
3 Toll 样受体
目前认为对微生物的固有免疫很大程度上依靠模 式识别受体(pattern recognition receptor， PＲＲ) 介导。 PＲＲ 广泛分布于固有免疫细胞、 上皮细胞、 内皮细胞、 成纤维细胞， 能直接识别病原体及其产物中高度保守的病原体相关分子模式(pathogen associated molecular pattern， PAMP)， 如革兰阳性菌的肽聚糖(peptidogly- can， PGN)、 革兰阴性菌的脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)和病毒的双链 ＲNA 等 ［10 ］ 。PAMP 在病原微生物 中广泛分布而不表达于正常组织细胞。因此， 固有免 疫细胞可通过 PＲＲ 对 PAMP 的识别， 区别“自己” 和 “非己” ， 并对病原体及其产物产生免疫应答。Toll 样 受体(Toll － like receptor， TLＲ) 是其中重要的一类 PＲＲ。TLＲs 识别其配体后， 激活下游信号通路如 NF － κB 等， 从而启动 IL － 1、 IL － 6、 IFN － γ、 TNF － β 等 细胞因子的表达， 使 Th1/Th2 反应向 Th1 方向偏移， 并且能促进 Treg 细胞增殖， 抑制变态反应性炎症 ［11 ］ 。 基于 TLＲs 的免疫疗法目前已成为治疗 AＲ 的新思路， 国内外报道了多种 TLＲs 激动剂能调节 Th1/Th2 的失 衡， 抑制变态反应性炎症 ［12 ］ 。
目前对 AＲ 的研究较多的集中在 TLＲ2、 TLＲ4 和 TLＲ9。TLＲ2 可与 TLＲ1 或 TLＲ6 结合共同识别多种 PAMP， 包括肽聚糖、 磷壁酸、 脂蛋白、 菌母多糖等。 TLＲ2 活化可抑制 Th2 细胞因子的产生， 促进 Treg 细 胞增殖活化， 并诱导机体对变应原形成免疫耐受 ［13 ］ 。 TLＲ4 主 要 识 别 革 兰 阴 性 菌 的 LPS、 热 休 克 蛋 白 (HSP60)等配体。TLＲ4 与 LPS 结合后诱导的免疫应 答类型与其接触 LPS 的持续时间和剂量有关。低浓 度的 LPS 可诱导 Th2 反应， 而高浓度的 LPS 可诱导 Th1 反应 ［14 ］ 。TLＲ9 主要识别细菌或病毒非甲基化 CpG DNA。CpG 寡核苷酸(CpG oligodeoxynucleoties， CpG ODN)是人工合成的核苷酸序列， 它模拟了细菌 DNA 的结构， 具有与非甲基化 CpG DNA 相似的免疫 效应 ［15 ］ 。CpG ODN 能通过与 TLＲ9 结合， 诱导分泌 IL －12、 IFN － γ 等 Th1 型细胞因子， 抑制变态反应性炎 症 ［16 ］ 。目前， 中医药对 AＲ 相关 TLＲs 的研究较少， 如 能证明中医药防治 AＲ 与 TLＲs 的相关性， 则能从现代 医学角度证明 “天人相应” 理论的科学性。
4 治法
中医 “天人相应” 观认为， 人体适应环境的能力是 有限的， 如果环境的变化超越了人体的适应能力， 或机 体脏腑功能失调， 不能承受环境的正常变化， 就会导致 疾病的发生。AＲ 的发生正是由于人体暂时无法适应 过度清洁的生存环境， 导致机体的免疫系统失衡。如 何使人体适应环境， 即做到“天人相应” 是解决 AＲ 发 病的关键。在避免对环境过度改造的同时， 使用中医 学的方法激发脏腑功能， 增强人体对环境的适应能力， 能有效地降低 AＲ 的发病率。即所谓 “正气存内， 邪不 可干” 。中医学认为 AＲ 的发病是由于肺、 脾、 肾脏腑 虚损， 卫气不足， 风寒等异气侵袭所致。肺脾肾三脏虚 损是 AＲ 的发病基础， 三脏在发病过程中相互关联， 任 何一脏的功能失调都会影响其余脏腑功能的正常发 挥。针对 AＲ 的发病， 其标在于风寒异气犯肺， 其本在 于肺脾肾亏虚而致肺卫之气无力御邪于外的特点， 众 多医家将益肺脾之气、 温脾肾之阳的治法作为治疗 AＲ 的基本方法 ［17 ］ 。
5 结语
卫生条件的改善以及抗生素的广泛使用在降低感 染风险的同时使得变应性疾病发病率迅速上升， 这使 得我们去重新审视人与自然的关系， 并反思当前的医 疗模式。中医“天人相应” 的整体观强调人与环境要 保持一种稳态， 这种稳态的破坏会对人体健康产生不 利的影响。目前， 中医学是以四时节气、 天文历法、 地 理物候、 昼夜变化等自然因素去认识环境对疾病的影 响。然而， 随着社会的发展， 大量人造环境在人类生活 中扮演越来越重要的角色， 如果能将这些新的环境因 素纳入到中医 “天人相应” 的理论中， 势必会使中医理 论和中医治法更加适合现代人体健康的需求。
来源：上海中医药杂志 作者：何腾 彭顺林