活血化瘀对胃癌前病变疗效的理论机制探讨
胃癌前病变( precancerous lesions of gastric cancer， PLGC) ， 是指一类容易发生癌变的胃黏膜病理组织学 变化， 包括肠上皮化生( intestinal metaplasia， IM) 和异 型增生( dysplasia， Dys) ， 常伴存于慢性萎缩性胃炎 ( chronic atrophic gastritis， GAS) 疾病。不少研究表明， 血瘀是 PLGC 的主要病机之一， 活血化瘀是治疗 PLGC 的常法， 并在一定程度上能阻止 PLGC 的发展 ［1 －2 ］ ， 但 发挥疗效的作用机制尚不十分清楚。兹本文仅就活血 化瘀对 PLGC 发挥疗效的理论机制试作探讨如下。
1 PLGC 病因多端， 但瘀血为其主要发病机制
尽管中医无 PLGC 之说， 但根据其临床表现， 将其 归属于“胃痞” “胃痛” 病证范畴。清顾靖远《顾氏医 镜》 ( 卷十四) 曰 : “胃痛之因亦异， 有因气郁、 因血瘀， 有因食积、 因痰饮、 因寒、 因火……因虚之不同” ; 可以 看出， 与 PLGC 相关之胃痛一证， 虽病因多端， 病机复 杂， 但瘀血为其重要的病理环节之一。众所周知， PL- GC 为慢性疾患， 病程缠绵， 病势反复， 中医自古有“久 病入络 ” 、 “久病多瘀” 之说， 且若风热燥邪伤胃， 灼伤 胃络， 可形成离经之瘀血; 寒凝血行郁滞， 亦可见胃络 血瘀; 饮食所伤， 脾运失健， 久则致气机阻滞， 形成血 瘀 ; “情志失调， 郁伤牌之络， 致败血瘀留” ( 清沈金鳌 《沈氏尊生书》 ) ; 从病机角度来看， 若脾胃气虚， 血行 无能， 尚可致瘀; 肝气郁滞， 疏泄失职， 行血不畅， 亦能 致瘀; 肝胃郁热， 瘀阻血络， 终成瘀血; 胃阴不足， 津枯 血涩， 凝而致瘀。故有人认为， 外邪、 七情、 脾胃虚弱等 多种因素皆可致瘀 ［1 ］ ， 亦即如清叶天士《临证指南医 案》 所曰: 胃疾“久痛在络， 气血皆窒” 。此外， PLGC “瘀血致病说” 亦得到了广泛的认可， 如有人认为， 属 PLGC 的慢性萎缩性胃炎( CAG) 病程漫长， 病情迁延，反复难愈， 久病入络， 络伤则血痹， 络阻而成瘀 ［2 ］ ; 亦有 学者认为， 胃黏膜上皮遭到反复损害后导致黏膜固有 腺体萎缩， 甚至消失， 是由气及血的渐变过程， 瘀血阻 络是其重要的病理改变 ［1 ］ 。尚有学者认为， CAG 病久 则胃黏膜腺体血运障碍， 营养匮乏， 导致胃黏膜固有腺 体萎缩， 肠上皮化生等瘀阻胃络之证候 ［3 ］ 。我们认为， 血瘀是 PLGC 主要原因( 继发因素) ， 也是其病理变化 的结果之一， 血瘀始终贯穿在 PLGC 病理过程之中， 这 一 PLGC 血瘀病机理论奠定了活血化瘀法治疗胃癌前 病变的理论基础。
2 PLGC 临床多见血瘀表现， 内镜下亦显瘀血征象
众所周知， 胃络瘀血证的主要表现有胃脘胀满， 刺 痛， 痛处拒按， 痛有定处， 舌质黯红或有瘀点瘀斑 ［4 ］ ， 观 之临床， 此类证候群为 PLGC 所常见， 表明血瘀证候是 PLGC 主要中医证候之一。有人曾对 PLGC 患者舌诊研 究发现， 此类患者多有舌质黯红或青紫瘀斑、 舌有裂纹、 舌下络脉扭曲、 扩张及瘀点等瘀血特点 ［5 ］ ; 而我们前期 对 9995 例 CAG 中医证型构成分布的研究发现， 在肝胃 不和型、 气滞血瘀型、 肝胃郁热型、 脾胃湿热型、 脾胃虚 弱型和胃阴不足等 9 种证型构成中， 气滞血瘀型( 或称 胃络瘀血/瘀血阻络型) 列居第二( 构成比为 16. 81%) ， 并认为气滞血瘀型构成比的升高与瘀血阻滞胃络贯穿 整个病程的病理机制有关 ［6 ］ 。PLGC 常见与血瘀相关的 临床症状一定程度上佐证了瘀血为其发病的主要病机， 同时又为确定气滞血瘀是 PLGC 主要中医证型提供了 依据。我们认为， 血瘀尽管是 PLGC 发病的主要病机， 同时也是发病过程中主要的病理产物。 不少研究表明， 瘀血与胃黏膜腺体萎缩、 肠化和不 典型增生的内镜下表现相关， 并形成了胃镜下胃络瘀 阻证候表现， 如胃黏膜萎缩的表现为花斑样改变、 血管 扭曲、 血管壁显露、 黏膜色暗或灰暗 ［7 －8 ］ ; 而肠化和不 典型增生胃镜下则常见胃黏膜红白相间， 树枝样血管， 色暗红， 黏膜呈颗粒状或结节样增生， 这些内镜下特征 均构成了胃络瘀阻证候表现 ［9 ］ ， 并认为可将 PLGC 内 镜下征象视为血瘀证辨证诊断的微观指标之一。可 见， 临床常见的瘀血症状和内镜下显现的血瘀征象一 定程度上已能证实 PLGC “瘀血相关致病说” ， 并为 PL- GC 建立活血化瘀的治疗大法提供了临床依据。
3 与血瘀相关微观指标的异常变化， 影响着 PLGC 的发生和发展
随着对生物学指标变化与中医病证相关研究的深 入， 血液流变学异常与中医血瘀证的相关性已得到肯 定， 2016 年中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会 制定的《实用血瘀证诊断标准》 已明确将“血液流变 性、 凝血、 纤溶、 微循环等理化异常” 定性为“血循环瘀 滞” ， 为中医辨证诊断的重要依据之一。不少研究表 明， PLGC 的发病存在着血液流变学异常、 微循环障碍 等相关指标的变化， 与血瘀相关微观指标的异常影响 着 PLGC 的发生和发展。如有人研究发现， CAG 患者 全血高切、 低切比黏度、 全血还原比黏度、 红细胞电泳、 纤维蛋白原等均高于正常人， 且血液流变异常与萎缩 轻重程度成正相关， 表明 CAG 患者存在高黏状态， 并 影响微循环灌注， 胃黏膜血流异常能加重萎缩病 变 ［10 ］ ; 也有研究发现， PLGC 存在甲皱微循环管袢形 态、 管袢流态、 管袢状态等方面异常， 并认为血液高凝 状态是胃黏膜萎缩的主要因素之一 ［11 ］ ， 在 PLGC 证型 结构与病情轻重的比较中， 血瘀证型胃黏膜增生和肠 化程度较其他证型为重。可见， 血液流变学、 微循环障 碍等微观指标的异常影响着血瘀证候的形成和病机变 化， 并影响着 PLGC 的发生和发展。
新近， 有学者开始将相关基因蛋白等分子生物学 指标与 PLGC 瘀血证候的相关性进行了探索， 有研究 发现 PLGC 患者胃黏膜组织 P21、 C － erbB － 2 基因阳 性表 达 与 血 瘀 证 相 关 ［12 ］ ; C0X － 2 ［13 ］ 、 PCNA、 Ki － 67 ［14 ］ 、 Bcl － 2 癌基因、 p53 抑癌基因 mＲNA ［15 ］ 等蛋白 表达与血瘀型证轻重具有相关性， 并认为可以将上述 指标作为血瘀证辨证诊断的参考指标之一。我们认 为， 其结果一定程度上说明， 与血瘀证相关的一些分子 生物学指标的异常表达和变化， 在 PLGC 的发生发展 的病理过程中扮演着重要的角色， 血瘀相关微观指标 的异常与 PLGC 发生发展的相关性， 为确立活血化瘀 为 PLGC 的主要治法提供了科学依据。
4 活血化瘀对 PLGC 的疗效作用与所含中药的药理 作用相关
一般认为， 中医方药发挥的疗效作用在用药符合 传统中医 “理、 法、 方、 药” 和中药“四气五味 ” “升降沉 浮” 及 “君臣佐使” 功效理论基础上， 与其辨证论治的 准确性相关， 但亦与方剂药物所含有效成分和所具有 的药理作用相关 ［16 ］ 。随着对活血化瘀药理学研究的 深入， 发现该类药物具有改善血液流变学和微循环、 调 节免疫功能、 抑制肿瘤等药理学作用， 且与 PLGC 的疗 效机制相关 ［17 ］ 。有研究表明， 丹皮、 赤芍、 川芎、 五灵 脂、 延胡索等大部分活血化瘀药对免疫系统具有正向 调节作用， 丹参、 益母草、 牛膝等活血类药则具有免疫 双向调节功能 ［17 ］ ; 活血化瘀类方剂药物既能改善微循 环和胃黏膜局部血流量且又能修复血管内皮细胞损 伤， 抑制其增殖， 有效改善组织缺血缺氧的“血瘀” 状 态， 从而阻止 PLGC 的进一步发展 ［18 ］ 。此类药物的抗 癌作用， 主要体现在①减弱血小板凝聚和黏着， 使肿瘤 细胞不易在血液中停留、 聚集、 种植， 如赤芍、 丹参、 地 鳖虫、 桃仁、 红花等组成的活血化瘀复方可降低荷瘤小 鼠血浆 TxB 水平， 通过抑制瘤细胞与血小板黏合与血 管壁黏附而阻止转移的发生; ②改善微循环， 如莪术、 虎杖、 穿山甲、 凌霄花等通过促纤溶、 抑制血小板聚集， 改善微循环等多种途径改善血液高凝状态， 并且使毛 细血管退化及改善循环中的免疫识别 ［19 ］ 。其对活血 化瘀类方药药理作用的研究， 从药理学角度一定程度 上解释了活血化瘀法对 PLGC 发挥的疗效机制。
随着分子生物学技术和方法的引入， 通过对活血 化瘀对癌相关基因蛋白的调控作用的研究， 进一步揭 示了其发挥疗效可能存在的分子机制。如活血化瘀代 表药三七能改善 PLGC 大鼠的胃液分泌功能、 增加胃 黏膜血流量、 对抗氧自由基损伤 ［20 ］ ; 但亦能对 EGFＲ、 C － erbB －2、 H － ras、 Bcl － 2 等癌基因表达异常具有调 节作用 ［21 ］ ， 并能减弱原癌基因 C － myc 的表达， 增强抑 癌基因 P16 的表达， 从而发挥治疗 PLGC 作用 ［22 ］ 。亦有人证实， 活血化瘀药( 丹参、 赤芍、 川芎、 莪术) 能调 控 CAG 大鼠胃黏膜细胞核内相关嗜银蛋白 ( Ag- NOＲ) 、 增殖细胞核抗原( PCNA) 的增殖、 凋亡 ［23 ］ 。尚 有研究认为， 活血类药物对 PLGC 的疗效作用可能与 减少 NF － kB 信号通路抑制 CyclinD1 ［24 ］ 、 上调 PTEN 和下调 Notch1、 β － catenin 表达 ［25 ］ 等机制相关。此类 分子作用的研究探索， 为进一步解释活血化瘀对 PL- GC 的分子作用机制提供了新的方法和思路。上述对 活血化瘀类中药的药理作用的撷要和分析， 为解释活 血化瘀法对 PLGC 的疗效作用提供了实验依据。
观之临床， 活血化瘀法及其方药治疗 PLGC 已逐 渐得到广泛的应用， 活血化瘀法疗效的反馈亦佐证了 活血 化 瘀 法 是 治 疗 PLGC 的 主 要 方 向 和 重 要 环 节 ［26 －27 ］ 。我们曾按 GCP 规范及 EMD 原则， 采用活血 化瘀兼治治法的益气活血方对 80 例 CAG 患者进行了 随机双盲双模拟、 平行对照的临床疗评价研究， 结果在 改善症状积分、 胃镜萎缩分级及病理萎缩分级积分方 面取得了潜在的疗效优势 ［28 ］ 。我们认为， 瘀血为 PL- GC 主要发病机制， 血瘀证候相关的临床症状和内镜下 瘀血征象为 PLGC 所常见， 与血瘀证相关微观指标的 异常变化， 影响着 PLGC 的发生和发展， 活血化瘀法及 其方药对 PLGC 的疗效作用是建立在辨证论治的基础 上， 并与其所含药物的药理作用相关， 将活血化瘀作为 PLGC 治疗大法有其理论基础， 至于活血化瘀对 PLGC 作用机制的微观靶点有待进一步研究。
来源：辽宁中医杂志 作者：刘宇旻 朱方石