从肾通于脑初探下丘脑-垂体-靶腺轴与骨关节炎的关系
骨关节炎 (osteoarthritis, OA) 是一种中老年人常见的慢性、进展性骨关节疾病, 随着人口的老龄化, 发病率逐年上升, 严重影响患者的生活质量, 已成为严重的公共健康问题[1]。目前, OA尚无特效疗法, 以缓解临床症状为主, 以提高生活质量为目的, 因此, 寻找一种疗效可靠、不良反应小的治疗方法, 已成为医学界亟待解决的问题。基于肾虚是OA的病理基础, 中药复方从肾论治OA历史悠久, 并配合随证加减, 临床疗效可靠。因此, 本文以肾通于脑为切入点, 综合国内外相关文献, 采用分析-综合-归纳的方法, 初步探讨下丘脑-垂体-靶腺轴与OA的关系。
OA的中医病理特点
OA是在生物学与力学因素共同作用下的筋骨失养, 软骨下骨重建失衡引起软骨退变是OA的病理特点, 属于中医“痹证”范畴[2]。增龄衰老是OA的发病因素, 《素问·上古天真论》“七七, 任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也;七八, 肝气衰, 筋不能动, 天癸竭, 精少, 肾藏衰, 形体皆极”, 肾脏衰, 形体皆极, 提示肾虚是骨关节炎的病理基础。《素问·痹论篇第四十三》:“风寒湿三气杂至, 合而为痹也”。《张氏医通》:“膝为筋之府, 膝痛无有不因肝肾虚者, 虚则风寒湿气袭之”, 《景岳全书》:“盖痹者闭也, 以气血为邪所闭, 不得通行而病也”“风痹之证, 大抵因虚者多, 惟气血不充, 故风寒得以入之, 惟阴邪留滞, 故经脉为之不利”, 提示风寒湿邪入侵, 痰浊内蕴, 瘀血阻滞经络为关键病因。
软骨下骨重建失衡是OA的关键病理变化
软骨下骨属于中医“骨”范畴, 为肾所主, 肾气充足, 骨髓生化有源, 骨为所养, 以维持软骨下骨重建稳态;肾气亏虚, 骨髓生化乏源, 骨失所养, 则发骨痿, 以软骨下骨重建失衡为病理表现[3]。软骨下骨是软骨的重要功能组成部分, 包括皮质终板及其下方骨小梁结构, 主要吸收应力、缓冲震荡与维持关节形状[4,5]。软骨下骨弹性模量低于软骨, 可缓冲震荡、避免过度应力, 起到衬垫作用, 从而保护软骨[6,7]。软骨下成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收偶联, 受多种生物因子调控的动态平衡, 是维持骨几何形态、结构特征与骨组分稳定的重要机制, 也是维持骨代谢稳态的核心因素;若成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收偶联失衡, 则引起骨质量的改变[8,9]。OA初期软骨下骨吸收活跃, 发生骨质疏松, 骨密度下降, 因关节负荷没有改变, 为维持力学性能, 代偿性的引起骨形成活跃[10,11]。但软骨下骨异常的高转换, 引起新生骨组织矿化不全, 表现为骨量增加而单位体积骨密度下降, 从而加重软骨下骨重建失衡的病理进程。因此, 软骨下骨重建失衡, 引起软骨下骨密度、骨结构发生改变, 是OA的关键病理变化。
G蛋白偶联信号通路是下丘脑-垂体-靶腺轴调控软骨下骨重建的重要途径
中枢神经系统在骨代谢的调控过程中发挥重要作用, 通过神经肽及其广泛的外周神经突触与内分泌激素共同调控骨代谢的动态平衡。下丘脑-垂体-靶腺轴, 通过促肾上腺皮质激素释放激素受体 (corticotropin releasing hormone receptor, CRHR) 、促甲状腺激素释放激素受体 (thyrotropin-releasing hormone receptor, TRHR) 、促性腺激素释放激素受体 (gonadotropin-releasing hormone receptor, GnRHR) 维持内微环境的稳态, 参与软骨下骨重建的调控。
G蛋白偶联信号通路由G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptors, GPRs) 、G蛋白和效应器分子组成, 是一类细胞跨膜信号传导系统, 也是介导激素、神经递质等调节细胞功能的重要作用途径[12]。G蛋白由α、β、γ3种亚基组成, 其中α亚基是功能亚基, β与γ亚基以结合方式存在, 主要分为激动型G蛋白 (Gs) 、抑制型G蛋白 (Gi) 与磷脂酶C型G蛋白 (Gq) , 能特异地偶联受体与效应酶, 活化相应酶与离子通道, 产生第二信使, 从而介导多种信号通路的表达, 在软骨下骨重建失衡的病理过程中发挥重要调控作用[13,14]。
1.下丘脑-垂体-肾上腺轴与CRHR
下丘脑合成与释放促肾上腺皮质激素释放激素 (corticotropin releasing hormone, CRH) , 在下丘脑-垂体-肾上腺轴中起着关键的作用, 参与软骨下骨重建的过程。CRH主要分布于下丘脑室旁核, 主要生理作用是调节腺垂体合成和分泌促肾上腺皮质激素 (adreno-cortico-tropichormone, ACTH) , 与机体的内分泌、生理机能、神经化学和行为反应密切相关。CRH与受体结合才能发挥生物学效应, CRHR属于G蛋白偶联受体, 有CRH1R、CRH2RA和CRH2RB 3种亚型[15]。CRH1R是与G蛋白相偶联的跨膜结构的受体, 第二信使为cAMP, 其胞外区域有糖基化作用位点胞内环状结构与碳基末端有磷酸化作用位点, 与G蛋白受体相关的腺苷酸环化酶的激活蛋白激酶A (protein kinase A, PKA) , 使靶细胞蛋白磷酸化, 从而调节细胞反应[16]。
2.下丘脑-垂体-甲状腺轴与TRHR
下丘脑促垂体区神经细胞分泌促甲状腺激素释放激素 (thyrotropin releasing hormone, TRH) , 经垂体门脉系统运送到腺垂体, 促进促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone, TSH) 的合成和分泌, TSH再随体循环到达甲状腺, 促进甲状腺激素的合成和分泌, 同时甲状腺激素又可反馈控制腺垂体和下丘脑激素的释放, 构成了下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能单位。TRHR偶联Gq激活磷脂酶C[phospholipase C, PLC) , 使其水解细胞膜磷脂酰肌醇中的二磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol (4, 5) bisphosphate, PIP2], 生成第二信使物质三磷酸肌醇 (inositol triphosphate, IP3) 、甘油二酯 (diacylglycerol, DG) , 前者促使内质网释放钙, 后者激活蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) 使蛋白磷酸化[17]。TRHR还可直接激活丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase, MAPK) 通路, 也主要通过G蛋白偶联信号通路[18]。
3.下丘脑-垂体-性腺轴与GnRHR
下丘脑神经分泌细胞释放促性腺激素释放激素 (gonadotropin releasing hormone, GnRH) , 与垂体促性腺激素细胞上的特异性高亲和力受体GnRHR结合, 促进促卵泡激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 、黄体生成素 (luteinising hormone, LH) 的合成与分泌, 后两者分别通过FSHR、LHR实现其生物作用。GnRHR有7个跨膜结构域, 属于G蛋白偶联受体, GnRH结合于促性腺激素细胞上偶联于Gq蛋白的特异性膜受体, 激活PLC作用, 水解PIP2, 生成IP3、DG两种第二信使物质, 导致细胞内储备钙的动员与PKC的活化, 诱发促性腺激素释放与促性腺激素基因表达[19]。黄体生成素受体 (LHR) 是一种G蛋白偶联受体, 由一长的N端细胞外区、7个跨膜疏水区及一短的细胞内C端组成。LH结合于靶细胞上偶联于Gs蛋白的特异性膜受体后, 通过激活腺苷酸环化酶系统的作用, 促使cAMP第二信使物质的产生, 进一步激活cAMP依赖性蛋白激酶-PKA活性, 刺激性激素分泌与性腺的功能活动[20]。FSHR具有7个跨膜螺旋结构的G蛋白偶联受体, 与LHR的信号通路相似, FSH作用于Gs蛋白偶联的FSHR后, 也是通过激活腺苷酸环化酶系统, 发挥信息传递作用。
综上所述, OA软骨下骨重建失衡病在骨, 病位在肾, 肾虚, 精血不足, 骨髓生化乏源, 骨失所养, 引起软骨下骨重建失衡, 破坏了成骨细胞骨形成-破骨细胞骨吸收的偶联平衡, 从而改变了软骨下骨的力学特性, 提示肾虚是OA软骨下骨重建失衡的病理基础, 与下丘脑-垂体-靶腺轴功能紊乱密切相关。下丘脑-垂体-靶腺轴通过G蛋白偶联信号通路调控肾-骨系统, 参与OA软骨下骨重建失衡的病理过程, 为研究从肾论治OA的作用靶点研究提供了新的策略, 也进一步诠释了肾通于脑的科学内涵, 丰富了OA肾虚的病因病机理论。
来源：中华中医药杂志 作者：李西海 叶蕻芝