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 《生物化学与分子生物学》 > 第十一章 肝脏的生物化学

第五节 胆色素代谢

胆色素(bilepigment)是含铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物,包括胆红素(bilirubin)胆绿素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等化合物。其中,除胆素原族化合物无色外,其余均有一定颜色,故统称胆色素。胆红素是胆汁中的主要色素,胆色素代谢以胆红素代谢为主心。肝脏在胆色素代谢中起着重要作用。

 

一、胆红素的生成及转运

(一)胆红素的来源

体内含卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、过氧化物酶、过氧化氢酶及细胞色素等。成人每日约产生250?50mg胆红素,胆红素来源主要有:①80%左右胆红素来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。②小部分来自造血过程中红细胞的过早破坏。③非血红蛋白血红素的分解。

(二)胆红素的生成

体内红细胞不断更新,衰老的红细胞由于细胞膜的变化被网状内皮细胞识别并吞噬,在肝、脾及骨髓等网状内皮细胞中,血红蛋白被分解为珠蛋白和血红素。血红素在微粒体中血红素加氧酶(beme oxygenase)催化下,血红素原卟啉IX环上的α次甲基桥(=CH-)的碳原子两侧断裂,使原卟啉IX环打开,并释出CO和Fe3+和胆绿素IX(biliverdin)。Fe3+可被重新利用,CO可排出体外。线性四吡咯的胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶(辅酶为NADPH)的催化下,迅速被还原为胆红素。(图11-10)。

胆红素的生成

图11-10 胆红素的生成

血红素加氧酶是胆红素生成的限速酶,需要O2和NADPH参加,受底物血红素的诱导。而同时血红素又可作为酶的辅基起活化分子氧的作用。

用X线衍射分析胆红素的分子结构表明,胆红素分子内形成氢键而呈特定的卷曲结构分子中Ⅲ、Ⅳ两个吡咯环之间是单键连接。因此,Ⅲ环与Ⅳ环能自由旋转。在一定的空间位置,Ⅲ环上的丙酸基的羧基可与Ⅳ环,Ⅰ环上亚氨基的氢和Ⅰ环上的羰基形成氢键;Ⅳ环上的丙酸基的羧基也与Ⅱ环、Ⅲ环上亚氨基的氢和Ⅱ环上的羰基形成氢键。这6个氢键的形成使整个分子卷曲成稳定的构象。把极性基团封闭在分子内部,使胆红素显示亲脂、疏水的特性。

(三)胆红素在血液中的运输

在生理pH条件下胆红素是难溶于水的脂溶性物质,在网状内皮细胞中生成的胆红素能自由透过细胞膜进入血液,在血液中主要与血浆白蛋白或α1球蛋白(以白蛋白为主)结合成复合物进行运输。这种结合增加了胆红素在血浆中的溶解度,便于运输;同时又限制胆红素自由透过各种生物膜,使其不致对组织细胞产生毒性作用,每个白蛋白分子上有一个高亲和力结合部位和一个低亲和力结合部位。每分子白蛋白可结合两分子胆红素。在正常人每100ml血浆的血浆白蛋白能与20-25mg胆红素结合,而正常人血浆胆红素浓度仅为0.1-1.0mg/dl,所以正常情况下,血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素。但某些有机阴离子如磺胺类、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸等可与胆红素竞争与白蛋白结合,从而使胆红素游离出来,增加其透入细胞的可能性。过多的游离胆红素可与脑部基底核的脂类结合,并干扰脑的正常功能,称胆红素脑病或核黄疸。因此,在新生儿高胆红素血症时,对多种有机阴离子药物必需慎用。

 

二、胆红素在肝脏中的代谢

(一)肝细胞对胆红素的摄取

血中胆红素以“胆红素-白蛋白”的形式送输到肝脏,很快被肝细胞摄取。肝细胞摄细胞摄取血中胆红素的能力很强。实验证明,注射具有放射性的胆红素后,大约只需18分钟就可从血浆中清除50%。肝脏能迅速从血浆中摄取胆红素,是由于肝细胞内两种载体蛋白枣Y蛋白和Z蛋白所起的重要作用。这两种载体蛋白(以Y蛋白为主)能特异性结合包括胆红素在内的有机阴离子。当血液入肝,在狄氏(Disse)间隙中肝细胞上的特殊载体蛋白结合胆红素,使其从白蛋白分子上脱离,并被转运到肝细胞内。随即与细胞液中Y和Z蛋白结合,主是与Y蛋白结合,当Y蛋白结合饱合时,Z蛋白的结合才增多。这种结合使胆红素不能返流入血,从而使胆红素不断向肝细胞内透入。胆红素被载体蛋白结合后,即以“胆红素-Y蛋白”(胆红素-Z蛋白)形式送至内质网。这是一个耗能的过程,而且是可逆的。如果肝细胞处理胆红素的能力下降,或者生成胆红素过多,超过了肝细胞处理胆红素的能力,则已进入肝细胞的胆红素还可返流入血,使血中胆红素水平增高。

葡萄糖醛酸胆红素的生成

图11-11 葡萄糖醛酸胆红素的生成

Y蛋白是一种碱性蛋白,由分子量为22000和27.000的两个亚基组成,约占肝细胞胞液蛋白质总量的5%。它也是一种诱导蛋白,苯巴比妥可诱导Y蛋白的合成。甲状腺素、溴酚磺酸钠(BSP)和靛青绿(ICG)等可竞争结合Y蛋白,影响胆红素的转运。Y蛋白能与上述多种物质结合,故又称“配体结合蛋白”(ligadin)。由于新生儿在出生7周后Y蛋白才达到正常成人水平,故易产生生理性的新生儿非溶血性黄疸,临床上可用苯巴比妥治疗。

Z蛋白是一种酸性蛋白,分子量为12,000,与胆红素亲和力小于Y蛋白。当胆红素浓度较低时,胆红素优先与Y蛋白结合。在胆红素浓度高时,则Z蛋白与胆红素的结合量增加。

(二)肝细胞对胆红素的转化作用

肝细胞内质网中有胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(bilirutin-UDp glucuronyl transferase,BR-UDPGA-T),它可催化胆红素与葡萄糖醛酸以酯键结合,生成胆红素葡萄糖醛酸酯。由于胆红素分子中有两个丙酸基的羧基均可与葡萄糖醛酸C1上的羟基结合、故可形成两种结合物,即胆红素葡萄糖醛酸-酯和胆红素葡萄糖醛酸二酯(图11-11)。在人胆汁中的结合胆红素主要胆红素葡萄糖醛酸二酯(占70-80%),其次为为胆红素葡萄糖醛酸-(占20-30%),也有小部分与硫酸根、甲基、乙酰基、甘氨酸等结合。

胆红素经上述转化后称为结合胆红素,结合胆红素较未结合胆红素脂溶性弱而水溶性增强,与血浆白蛋白亲和力减小,故易从胆道排出,也易透过肾小球从尿排出。但不易通过细胞膜和血脑屏障,因此不易造成组织中毒,是胆红素解毒的重要方式。

(三)肝脏对胆红素的排泄作用

胆红素在内质网经结合转化后,在细胞浆内经过高尔基复合体、溶酶体等作用,运输并排入毛细胆管随胆汁排出。毛细胆管内结合胆红素的浓度远高于细胞内浓度,故胆红素由肝内排出是一个逆浓度梯度的耗能过程,也是肝脏处理胆红素的一个溥弱环节,容易受损。排泄过程如发生障碍,则结合胆红素可返流入血,使血中结合胆红素水平增高。

糖皮质激素不仅能诱导葡萄糖醛酸转移酶的生成,促进胆红素与萄萄糖醛酸结合,而且对结合胆红素的排出也有促进作用。因此,可用此类激素治疗高胆红素血症。

肝脏对胆红素的摄取、转化和排出可见图11-12。

肝细胞内胆红素代谢示意图

图11-12 肝细胞内胆红素代谢示意图

 

三、胆红素在肠道中的转变

结合胆红素随胆汁排入肠道后,自回肠下段至结肠,在肠道细菌作用下,由β-葡萄糖醛酸酶催化水解脱去葡萄糖醛酸,生成未结合胆红素,后者再逐步还原成为无色的胆素原族化合物,即中胆素原(meso-bilirutinogen)、粪胆素原(stercobilinogen)及尿胆素原(urobilinogen)。粪胆素原在肠道下段或随粪便排出后经空气氧化,可氧化为棕黄色的粪胆素,它是正常粪便中的主要色素(图11-13)。正常人每日从粪便排出的胆素原约40?80mg。当胆道完全梗阻时,因结合胆红素不能排入肠道,不能形成粪胆素原及粪胆素,粪便则呈灰白色。临床上称之为白陶土样便。

胆红素在肠内的变化

图11-13 胆红素在肠内的变化

生理情况下,肠道中约有10-0%的胆素原可被重吸收入血,经门静脉进入肝脏。其中大部分(约90%)由肝脏摄取并以原形经胆汁分泌排入肠腔。此过程称为胆色素的肠肝循环(enterohepatic circulation of bile pigments)。在此过程中,少量(10%)胆素原可进入体循环,可通过肾小球滤出,由尿排出,即为尿胆素原。正常成人每天从尿排出的尿胆素原约0.5-4.0mg,尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素,是尿液中的主要色素,尿胆素原、尿胆素及尿胆红素临床上称为尿三胆。

胆红素的生成及代谢可总结为图11-14。

正常胆红素的代谢

图11-14 正常胆红素的代谢

 

四、血清胆红素与黄疸

正常血清中存在的胆红素按其性质和结构不同可分为两大类型。凡未经肝细胞结合转化的胆红素,即其侧链上的丙酸基的羧基为自由羧基者,为未结合胆红素;凡经过肝细胞转化,与葡萄糖醛酸或其它物质结合者,均称为结合胆红素。

血清中的未结合胆红素与结合胆红素,由于其结构和性质不同,它们对重氮试剂的反应(范登堡试验Van den Bergh test)不同,未结合胆红素由于分子内氢键的形成,第10位碳桥被埋在分子的中心,这个部位是线性四吡咯结构的胆红素转变为二吡咯并与重氮试剂结合的关键部分。不破坏分子内氢键则胆红素不能与重氮试剂反应。必须先加入酒精或尿素破坏氢键后才能与重氮试剂反应生成紫红色偶氮化合物,称为范登堡试验的间接反应。所以未结合胆红素又称“间接反应胆红素”或“间应胆红素”。而结合胆红素不存在分子内氢键,能迅速直接与重氮试剂反应形成紫红色偶氮化合物,故又称“直接反应胆红素”或“直应胆红素”。

除上述两种胆红素外,现发现还存在着“第三种胆红素”,称为δ-胆红素。它的实质是与血清白蛋白紧密结合的结合胆红素。正常血清中它的含量占总胆红素的20-30%。它的出现可能与肝脏功能成熟有关。当肝病初期,它与血清中其它两种胆红素一起升高,但肝功能好转时它的下降较其它两种为缓慢,从而使其所占比例升高,有时可高达60%。

正常人血浆中胆红素的总量不超过1mg/dl,其中未结合型约占4/5,其余为结合胆红素。凡能引起胆红素的生成过多,或使肝细胞对胆红素处理能力下降的因素,均可使血中胆红素浓度增高,称高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素是金黄色色素,当血清中浓度高时,则可扩散入组织,组织被染黄,称为黄疸(jaundice)。特别是巩膜或皮肤,因含有较多弹性蛋白,后者与胆红素有较强亲和力,故易被染黄。粘膜中含有能与胆红素结合的血浆白蛋白,因此也能被染黄。黄疸程度与血清胆红素的浓度密切相关。一般血清中胆红素浓度超过2mg/dl时,肉眼可见组织黄染;当血清胆红素达7~8mg/dl以上时,黄疸即较明显。有时血清胆红素浓度虽超过正常,但仍在2mg/dl以内,肉眼尚观察不到巩膜或皮肤黄染,称为隐性黄疸。应注意黄疸系一种常见体征,并非疾病名称。凡能引起胆红素代谢障碍的各种因素均可形成黄疸。根据其成因大致可分三类:①因红细胞大量破坏,网状内皮系统产生的胆红素过多,超过肝细胞的处理能力,因而引起血中未结合胆红素浓度异常增高者,称为溶血性黄疸或肝前性黄疸;②因肝细胞功能障碍,对胆红素的摄取结合及排泄能力下降所引起的高胆红素血症,称为肝细胞性或肝原性黄疸;③因胆红素排泄的通道受阻,使胆小管或毛细胆管压力增高而破裂,胆汁中胆红素返流入血而引起的黄疸,称梗阻性黄疸或肝后性黄疸。三种类型黄疸的血、尿、粪的改变情况总结如表11-3。

表11-3 黄疸时血、尿、粪的改变

 指标正常阻塞性黄疸溶血性黄疸肝细胞性黄疸
血胆红素总量<1mg/dl>1mg/dl>1mg/dl>1mg/dl
直接0-0.8mg/dl↑↑ 
间接<1mg/dl ↓↓↑ 
 尿色正常较深
尿三胆尿胆红素++++
尿胆素原少量不一定
尿胆素    
 粪便颜色正常完全阻塞时陶土色变浅或正常