中医认为新型冠状病毒肺炎属中医“瘟疫”范畴，病机特点在于寒热错杂，本虚标实。其致病因素包括“寒”“热”“湿”，主要病位在“肺”和“肝”，涉及脾肾。临床多呈现出：表邪未解，正虚邪陷，阳气郁遏，伤阴损阳而发生肝肾亏虚，肺热脾寒、木火刑金，呈寒热错杂之象，提出了不同阶段的中医治疗方案和用药策略。针对新冠肺炎的临床特点，分析了麻黄升麻汤为主方加减治疗新冠肺炎的可行性。麻黄升麻汤清上温下，表里同治，兼顾肺、脾、肝、肾，具有温、清、宣、补等功效，为疫情的临床防治提供参考。
新冠肺炎的中医治疗原则和策略
近日，钟南山研究团队分析1099病例后，结果显示：一些感染患者中却存在正常的放射学表现，仅靠CT确诊新冠病毒感染准确率为76.4%；疾病潜伏中位数只有3天，最长则达到了24天，不能排除“超级传播者”的存在；通过胃肠道分泌物的传播可能在病毒的快速传播中起了作用，这也意味着粪口传播也是有可能的。在研究结果中，没有强调新冠病毒与肺炎的联系，而是把这一病症称之为新冠状病毒引起的急性呼吸道疾病（ARD），这些结论基本刷新了当前对新冠病毒的认识，对抗击新冠病毒带来了新的参考。
根据这项研究结果分析，结合中医温病理论，我们认为新型冠状病毒发生可分为：①表证期（初期），相当于ARD病症期，邪热在表，脾虚湿重，治疗以清解为主，兼以健脾化湿，方药选择以吴氏三消饮去大黄加减为主（槟榔9g，厚朴10g，知母10g，黄芩10g，白芍10g，羌活6g，葛根10g，柴胡10g，鸡内金10g，草果仁6g，佛手6g，竹茹10g，生甘草10g）；②半表半里期（进展期），出现恶心、腹泻、食欲差等症状，考虑为邪犯胃肠，方选金水六君煎配合半夏泻心汤为主；③里证期（重症期），相当于新冠肺炎病症期，表邪未解，正气内亏，病不得愈，反使表邪内陷，阳气郁遏，伤阴损阳而发生肝热脾寒、寒热错杂，肝气上扰，木火刑金，呈现肺燥之象。治以发越郁阳、清上温下、滋阴和阳。方选麻黄升麻汤加减（炙麻黄8g，升麻6g，当归20g，知母10g，黄芩12g，玉竹15g，生石膏20g，炒白术15g，干姜10g，白芍20g，天冬20g，桂枝8g，茯苓15g，芦根30，生薏仁15g，桃仁6g，生黄芪20g，银花20g，穿山龙15g，冬瓜仁15g，生甘草10g）。病情进一步恶化，出现喘脱危象时，选贞元饮合参梅汤（熟地30g，炙甘草15g，当归20g，乌梅30g，党参30g）。重症患者，多表现为肾水亏极，虚火上炎，灼伤肺金，是以壮水之主，以治阳光。贞元饮为治喘的主方。配合参梅汤，阴阳双补，可行阴阳交济之功；④恢复期，多属于肝肾不足，肺脾气虚之象，治以补肾益肺，敛肝舒脾。方选乌梅金水六君煎加减（生黄芪20g，党参15g，当归15g，熟地15g，陈皮3g，清半夏3g，茯苓10g，乌梅20g，淡豆豉6g，生姜6g，合欢皮10g，红景天10g，麦冬10g，炙甘草10g）。
麻黄升麻汤见于《伤寒论》厥阴病篇357条：“伤寒六七日，大下后，寸脉沉而迟，手足厥逆，下部脉不至，咽喉不利，唾脓血，泻利不止者，为难治，麻黄升麻汤主之”，是仲景伤寒诸方中最具争议的处方之一。有医家认为此方并非仲景之方，清·柯韵伯谓“其方味数多而分量轻，重汗散而畏温补，乃后世粗工之伎，必非仲景方也”。诸多医家认可此观点，日本汉医学家丹波元简《伤寒论辑义》谓“柯氏断然为非仲景真方，可谓千古卓见矣”，任应秋先生也指出“麻黄升麻汤又不纯，柯氏的怀疑是正确的”。相反，也有不少医家认为本方确为仲景所创，如《小品方》注说：“此仲景伤寒方”，《医宗金鉴》载有“仲景故以此汤主之，正示人以阴阳错杂为难治，当于表里上下求治法也。”麻黄升麻汤是否为仲景之方，不得而知，但本方确在临床上疗效明显。
现代多数医家认为麻黄升麻汤主治上热下寒之证，即因厥阴误下后阴阳两伤，而出现的上有实热，下有虚寒的复杂证候群。刘敏认为麻黄升麻汤证包含肺脏郁热，由于风寒闭肺未解，误下伤阴，阴伤而肺热愈甚，因致喉咽不利、肺络损伤而唾脓血；其下寒为中阳不运，中焦气不升而反陷，水谷下趋，故有泄利不止。李凯平等认为麻黄升麻汤针对的主要病机是脾阳不足，清阳不升，虚火上炎，郁于肺络，其治疗采用麻黄与升麻的配伍，具有升阳散火之效。宋一惠则认为麻黄升麻汤囊括了麻黄汤、桂枝汤、越婢汤、苓桂术甘汤、理中汤、黄芩汤、白虎汤、当归四逆汤八个经方，其理法包括了和解表里、上下同治、寒热并用、补泻并存、升降同调。齐文升认为麻黄升麻汤证是肺萎肺痈迁延不愈，导致出现气阴亏虚、脾肾阳虚水停的证候。其临床应用指征是疾病末期，余邪未尽，气阴两伤，寒热错杂，在重症患者中有应用价值。在经典应用的基础上，现代医家已将麻黄升麻汤应用于呼吸、消化、心血管系统和肿瘤等疾病的治疗。
麻黄升麻汤为主方治疗新冠肺炎的理论基础。麻黄升麻汤主治的病机特点为上热下寒，在上者为肺热，在下者，则或有脾胃阳虚，或有脾肾虚寒。笔者认为麻黄升麻汤之病机特点还与“肝阳郁闭”密切相关，一方面，肝阳郁闭，疏泄失常，则中焦脾胃运化不足，若虚体脾阳亏虚，则脾寒愈甚。另一方面，肝郁化热，肝木之火上伐肺金，而致肺热阴伤。肝阳郁闭不达则手足厥逆，脾阳不足则下利不止，肝热上攻则咽喉不利，唾脓血。方中当归益肝血，芍药柔肝养阴，葳蕤、天冬亦养肝阴，诸药皆为肝所设。刘渡舟先生认为凡临床见肝热脾寒，或上热下寒，寒是真寒，热是真热，又迥非少阴之戴阳、格阳可比，皆因归属于厥阴病而求其治法。因此，我们认为麻黄升麻汤证主肝热脾寒之证，符合厥阴病之寒热错杂，热厥胜复的特点。纵观全方14味药物，麻黄升麻汤兼顾寒热、表里、虚实，正如《医宗金鉴》谓“仲景故以此汤主之，正示人以阴阳错杂为难治，当于表里上下求治法也。盖下寒上热固为难治，里寒无汗还宜解表，故用麻黄升麻汤以解表和里、清上温下，随证治之也”。
麻黄升麻汤用于温病的历史由来已久。清·张璐在《伤寒缵论》厥阴篇中指出麻黄升麻汤乃是冬温误治变证的方剂，加减化裁可以用于治疗温病。选用麻黄升麻汤为主方加减辨证论治，还是非常合适的，方中重用麻黄、升麻发越阳郁为君，使郁阳得伸，邪能外达；知母、黄芩、石膏、葳蕤、天冬滋阴清热，以除上热；桂枝、白术、干姜、茯苓、甘草温阳健脾，以除中寒；当归、芍药柔肝养血和阴，以制肝热。诸药相合，集温、清、补、散于一体，共奏发越郁阳、清上温下、滋阴和阳之功。
麻黄升麻汤体现出复杂证候群的治法，临证不拘泥于伤寒误下后的变证，在谨守病机的基础上，可扩大本方的适用范围。通过对疫情根本病机的细致分析，我们认为麻黄升麻汤清上温下，表里同治，兼顾肺、脾、肝、肾，具有温、清、宣、补等功效，适用于当前疫情患者的治疗。
麻黄升麻汤相关网络药理学研究。为探索麻黄升麻汤治疗新冠肺炎的潜在机制，我们采用网络药理学的方法进行研究。通过检索CTD和GeneCards数据库中冠状病毒相关靶点，共获得1304个疾病相关靶点（CTD按相关分数取前1000个），于TCMSP数据库中按照OB≥30%和DL≥0.18标准筛选麻黄升麻汤的化合物，进一步利用化合物结构预测得到靶点372个，最终获得药物与疾病共有靶点为60个。GO分析结果示：①分子功能：蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性、蛋白磷酸酶结合、磷酸酶结合、1-磷脂酰肌醇-3-激酶活性、磷脂酰肌醇3激酶活性等；②生物过程：肽基丝氨酸修饰、肽基丝氨酸磷酸化、对脂多糖的反应、对细菌来源分子的反应、细胞对生物刺激的反应等；③细胞结构：转移酶复合物，转移含磷基团、磷脂酰肌醇3激酶复合物等。此外，我们构建了共有靶点的蛋白互作网络，并利用网络拓扑分析筛选关键子网络。
关键靶点中大部分分子与冠状病毒的疾病发生发展密切相关，所涉及的通路诸多，结合文献检索结果，麻黄升麻汤通过关键靶点作用于冠状病毒的潜在通路可能包括：细胞凋亡通路、NF-κB信号通路、TLR信号通路等。①细胞凋亡通路：许多病毒的基因产物能够通过干扰各种细胞信号级联来诱导细胞凋亡，SARS-CoV相关的一些蛋白被证明能够促进细胞凋亡，Chak-Ming Chan等通过实验证明了M蛋白可诱导HEK293T细胞和转基因果蝇细胞凋亡，Caspase 8/Caspase 9抑制剂都能抑制M蛋白诱导的细胞凋亡，其机制可能与M蛋白调节细胞Akt途径和线粒体细胞色素C释放诱导细胞凋亡。Man-Lung Yeung等通过人离体器官培养和非人灵长类动物模型中发现，MERS-CoV可通过上调肾和肺细胞Smad7和成纤维细胞生长因子2（FGF2）的表达诱导细胞凋亡。②NF-κB信号通路：NF-κB家族蛋白是先天免疫和适应性免疫的关键调节剂，NF-κB的活性对于淋巴细胞的存活和激活，以及启动和传播最佳的免疫反应至关重要。Javier Canton等发现核MERS-CoV 4b蛋白能阻止NF-κB的核易位，有助于抑制宿主通过NF-κB介导的促炎反应。Jeong Yoon Lee等发现MERS-CoV编码的ORF4a、ORF4b和ORF8b蛋白，可有效地对抗核因子NF-κB的激活，这些蛋白可能与MERS-CoV逃避宿主免疫应答有关。③TLR通路：Toll样受体（TLR）是一种能够识别病毒、细菌和真菌分子模式的传感器，能够启动对入侵病原体的天然免疫反应。Allison L Totura等研究证明TLR3（-/-）、TLR4（-/-）和TRAM（-/-）的小鼠比野生型小鼠更易感染SARS-CoV，说明了TLR信号在产生对高致病性冠状病毒感染的平衡保护性天然免疫应答中的重要性。Lisa E Gralinski等发现了TLR信号通路中的衔接蛋白Ticam2，其作为18号染色体位点的一种驱动蛋白，并证明了TLR信号通路中的Ticam2在SARS-CoV疾病中起着关键作用。
本研究中通过网络药理学研究思路，预测麻黄升麻汤干预冠状病毒靶点60个，进一步筛选关键靶点18个，这个关键靶点与细胞凋亡通路、NF-κB信号通路、TLR信号通路等相关，旨在为临床应用和药理机制提供参考。
小结
根据五运六气理论和临床表现，笔者认为新冠肺炎的基本病邪特点为寒、热、湿，主要病机为寒热错杂、肝热脾寒、木火伐金。因特殊自然界气候，人体多为肝强脾弱，故当疫毒从口鼻侵袭人体时，除温邪犯肺的肺热诸症外，肝热脾寒的征象较为明显，如部分患者以消化道症状、结膜感染起病。肝火伐肺则易见干咳，脾虚不运，四肢肌肉无力，故多见乏力。当疫毒深入，病情危重时，可出现肝火上扰，心火炽盛，临床可见神昏谵语、瘀点瘀斑、四肢抽搐等表现。所以，临床上危重患者可进展为脓毒症休克、凝血功能障碍等。针对本病的治疗，笔者认为选用寒热、虚实兼顾的麻黄升麻汤较为合适，通过清肺热、温脾阳、调肝阴，起到治疗新冠肺炎的作用。本文从中医经典理论出发，对新冠肺炎的病机和治疗提出了新的认识，同时结合网络药理学研究方法，从一定程度上为麻黄升麻汤治疗本病的可行性提供支持，以期为中医防治疫情提供新的思路，提高临床疗效。（杨涛 李忠）