首页\中医书籍\西医备考\《动脉粥样硬化》\
 《动脉粥样硬化》 > 第十章 脂类代谢紊乱

第三节 遗传性载脂蛋白代谢异常

 

一、ApoAⅠ异常症

Assmann分析近2万人发现500人中有1例结构基因杂合子出现,比野生型ApoAⅠ多一个或少一个正电荷或负电荷,大多数变异体无明显血脂的变化,仅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,引起轻度的TG升高。ApoAⅠ的Milano变异体(173Arg→Cys)血浆中HDL有所降低,然而冠心病发病率未见增加,ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排导致的变异是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏症,Karathansis首先用EcoRⅠ限制性内切酶分析ApoAⅠ基因,发现家族性早发冠心病患者都出现6.5kb片段纯合子,正常人为13kb纯合子,其杂合子为13kb/6.5kb,推测纯合子6.5kb与动脉粥样硬化发病有关。

ApoAⅠ与ApoCⅢ缺陷者表现为血HDL水平降低,易出现早期动脉粥样硬化。有报道ApoAⅠ减少,会导致LCAT活性降低,使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置换发生障碍,从而在体内蓄积。

单一氨基酸变异的ApoAⅠ变异体如表10-4所示。

表10-4 单氨基酸置换的ApoAⅠ变异体

 变异名&称机能及临床特征
3:Pro→HisMunster 3C从前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ转变障碍 
3:Pro→Arg   
4:Pro→ArgMunster 3B  
10:Arg→LeuBaltinore  
13:Arg→TyrYame  
26:Gly→ArgLowa家族性淀粉样 
37:Ala→Thr   
89:Asp→Glu   
100:Tyr→HisKaratsu  
103:Asp→GluMunster 3A  
107:Lys→0Marbarg(Munster 2A)LCAT活性降低 
107:Lys→Met   
108:Trp→ArgTsushima  
110:Glu→LysNorway  
118:Lys→MetHita  
136:Glu→LysNorway  
143:Pro→ArgGiessen  
147:Glu→Val   
158:Ala→GluMunster 2B  
165:Pro→Arg 低HDL血症 
169:Glu→Gln   
173:Arg→CysMilano低HDL血症,LCAT活性降低 
177:Arg→Hig   
198:Glu→LysMunster4  
213:Asp→GlyMunster 3D  

 

二、ApoB异常症

ApoB缺陷,出现无β-脂蛋白血症或低β脂蛋白血症,无β-脂蛋白血症是纯合子隐性遗传病,称为Bassen-Kornzeig症候群,脂肪吸收障碍(脂肪泻),红细胞变形(棘状红细胞症)和运动失调等症状。

低β-脂蛋白血症为显性遗传病,杂合子者血中LDL浓度低,与无β-脂蛋白血症有区别,与纯合子的无β-脂蛋白血症出现类同的症状。其原因是ApoB结构基因异常,经三个家族分析,患者肠粘膜细胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100,即ApoB48外显子以外的ApoB100外显子领域异常,由于LDL受体领域附近的点突变(Glu3500→Arg),使LDL受体结合能力降低。

ApoB100的羧基端是其与LDL受体结合区,有下列依据证明这一推测:①Milne等用30种单克隆抗体观察能与LDL受体结合的肽链区域,即ApoB100的2980~3780一段可被阻止,其他单克隆抗体无阻止作用;②缩短的ApoB异构体缺乏羧基端,则不能与LDL受体结合;③羧基端有三个区域可与肝素结合,该区域含有几簇带正电荷的氨基酸残基,其中之一的序列与ApoE区域的序列有同源性,这一区域称为ApoE区,已证实这一区域可与LDL受体结合,其序列为3359~3367氨基酸残基位置,带正荷的氨基酸簇相当保守;④经化学修饰的带正荷的ApoB100不能与LDL受体结合;⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu,LDL分子不能与LDL受体结合,导致高脂蛋白血症,如Innerarity的家族性高脂蛋白血症。

ApoB的cDNA中某一核苷酸的变异或缺失,均可引起家族性低β-脂蛋白血症,迄今已发现有25种之多,血浆LDL浓度降低,杂合子患者血浆中ApoB和LDL浓度为其正常的1/4~1/2一般无症状,纯合子则更为严重,包括脂肪吸收不良,棘型红细胞,视网膜色素沉着和神经性肌肉退变。

ApoB100是血浆脂蛋白中分子量最大的一种载脂蛋白,氨基酸链最长,因此在合成蛋白质和形成脂蛋白的过程中,任何部位或环节均可能发生变异,可想而知,今后发现的ApoB100的变异会更多。

 

三、ApoCⅡ异常症(遗传变异)

ApoCⅡ缺陷导致LPL活性降低。因为ApoCⅡ是LPL发挥催化作用不可缺少的辅因子。出现高TG血症,高CM血症,发病率约1/10万,ApoCⅡ多种型异常的报道,如表10-5所示。

表10-5 ApoCⅡ的突变

名称突变点机能
CⅡParisA→G突变(外显子2)起始密码异常
CⅡHamburgG→C突变(内含子2)剪接突变
CⅡNiemegen1碱基缺失(外显子3)18→stop
CⅡBariC→G突变(外显子3)34→stop
CⅡPadovaC→A突变(外显子3)38→stop
CⅡAfricaLys55→Glu功能正常
CⅡ-E缺失Pne67→ser→LpL活性异常
CⅡToronto1碱基缺失(外显子4)75→stop
CⅡSt Michael1碱基插入(外显子4)79→17残基延长
CⅡBethesda突变点不明蛋白痕迹

(源自Fojo ss et al.1990)

 

四、ApoE异常症

ApoE是LDL受体的配体,其表型不同,与LDL受体的能力也不同,E4和E3几乎相同,E2几乎无结合能力。E2纯合子因为第158氨基酸残基突变,因为CM残粒或β-VLDL的滞留而导致高Ch,TG血症高脂蛋白血症,易出现早期动脉硬化,典型例子是家族性Ⅲ型高脂血症,ε2基因纯合子人群分布频率为1%,家庭性Ⅲ型高脂血症发病率为一万人有2~3人,究其原因,ApoE2纯合子遗传因素是主要的,然而还与环境因素等的影响如甲状腺机能亢进肿瘤以及家族性复合型高脂蛋白血症等。ApoE突变点的主要位点如表10-6所示。

表10-6 主要ApoE突变点

突变部位IEF泳动位置基因频率受体结合活性(%)Ⅲ型高脂血症遗传形式
E3(野生型)EⅢ0.825100
E4(Cys112→Arg)EⅣ0.102100
E2(Arg156→Cys)EⅡ0.066<2隐性
E5(Glu3→Lys)EⅤ0.005217
E7(Glu244→Lys,Glu245→Lys)EⅥ0.00223
Arg136→serEⅡ(2)40不明
Arg142→CysEⅢ(1)<2显性
Arg142→CysEⅢ(4)45不明
Lys146→GlnEⅡ(4)40显性
Lys146→GlnEⅠ(1)显性
7氨基酸缺失(121-127)EⅢ(3)25显性

(源自Mahley R W,1991)

 

缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柣鎴eГ閸婂潡鏌ㄩ弴妤€浜惧銈庡亜缁绘濡甸幇鏉跨闁规儳鍘栭悽濠氭⒒娓氣偓濞佳囁囬锕€鐤炬繛鎴欏灪閸ゅ鎲搁悧鍫濈瑲闁绘挻鐟х槐鎾存媴闂堟稓浠奸梺鍝勵儑閸犳牠寮诲☉娆愬劅闁跨喓濮村浼存⒑閸濆嫮鐏遍柛鐘虫尵濡叉劙骞掑Δ鈧~鍛存煟濡櫣锛嶅ù婊勫姍濮婄粯鎷呴崨闈涚秺椤㈡牠宕卞☉妯碱唶闂佸綊妫跨欢銈囩礊閺嶃劎绡€闂傚牊渚楅崕鎰版煙椤栨粌浠﹂柕鍥у楠炲洭鍩℃担鎻掍壕婵°倐鍋撻柍缁樻閺佹捇鏁撻敓锟�

濠电姷鏁告慨鐑姐€傞挊澹╋綁宕ㄩ弶鎴狅紱闂佽宕樺▔娑氭閵堝憘鏃堟晲閸涱厽娈查梺绋款儏椤戝寮婚敐鍛傜喎鈻庨幆褎顔勯柡澶嗘櫆缁诲牆顫忛搹瑙勫磯闁靛ǹ鍎查悵銏ゆ⒑閻熸澘娈╅柟鍑ゆ嫹闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍤勯柤鍝ユ暩娴犳碍淇婇悙顏勨偓鏍垂閻㈢ǹ绠犻柟鐗堟緲缁犳煡鏌曡箛瀣偓鏇犵不閿濆鐓ラ柡鍥殔娴滈箖姊洪挊澶婃殶闁哥姵鐗犲濠氬Ω閳哄倸浜為梺绋挎湰缁嬫垿顢旈敓锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍤勯柤鍝ユ暩娴犳氨绱撻崒娆掑厡缂侇噮鍨堕妴鍐川鐎涙ê浠奸梺缁樺灱婵倝宕戦妸褏纾奸悗锝庡亜椤曟粓鏌f惔顔煎⒋婵﹨娅i幑鍕Ω閵夛妇褰氶梻浣烘嚀閸ゆ牠骞忛敓锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾妤犵偞鐗犻、鏇㈡晝閳ь剛澹曢悷鎵虫斀闁绘ê鐤囨竟妯肩磼閻橀潧鈻堥柡宀€鍠栭獮鍡氼槾闁圭晫濮电换娑㈠川椤栨埃鏋呴梺鍝勮閸旀垿骞冮妶澶婄<婵炴垶锕╂导锟�濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾婚柣鎰惈閸ㄥ倿鎮规潪鎵Э婵炴垯鍨圭粻锝夋煟閹邦厼顥嬬紒鐘冲哺濮婃椽骞栭悙鎻掑Ф闂佸憡鎸诲畝绋跨暦閺囥垹绠荤紓浣贯缚閸欏棝姊虹紒妯荤闁稿﹤婀遍埀顒佺啲閹凤拷濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾婚柣鎰惈閸ㄥ倿鏌涢锝嗙缂佺姴缍婇弻宥夊传閸曨剙娅i梺娲诲幗椤ㄥ﹪寮诲鍫闂佸憡鎸婚惄顖炲春閳ь剚銇勯幒鎴濇灓婵炲吋鍔欓弻鐔哄枈閸楃偘鍠婂Δ鐘靛仜缁绘﹢寮幘缁樻櫢闁跨噦鎷�缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾瑰瀣捣閻棗銆掑锝呬壕闁芥ɑ绻堥弻鐔风暋閻楀牊鎷遍梺鐟板暱閻倸顫忕紒妯诲闁告稑锕ラ崕鎾绘⒑濞茶骞栨い锔炬暬閻涱喛绠涘☉娆愭闂佽法鍣﹂幏锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勬噴褰掑炊椤掆偓绾惧鏌熼幍顔碱暭闁稿鍊濋弻锟犲礃閵娧冾暫闂佹悶鍔岄崐鍧楀蓟閳╁啫绶為悗锝呭缁屽潡鎮峰⿰鍛暭閻㈩垱顨婂鏌ュ箹娴e湱鍙嗛梺缁樻礀閸婂湱鈧熬鎷�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇炲€归崕鎴犳喐閻楀牆绗掔痪鎯х秺閺屸€愁吋鎼粹€崇闂侀€炲苯澧柛鐔告綑閻g兘宕¢悙鈺傜€婚梺褰掑亰閸撴瑩鐛幋锔解拻濞达綀濮ょ涵鍫曟煕閿濆繒鐣垫鐐茬箻閺佹捇鏁撻敓锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勬噴褰掑炊椤掆偓绾惧鏌熼幍顔碱暭闁稿鍊濋弻锟犲礃閵娧冾暫闂佹悶鍔岄崐鍨潖濞差亶鏁嗛柍褜鍓涚划鏃堝箻椤旇棄鐝旈梺缁樻煥閸氬鎮¢妷鈺傜厽闁哄洨鍋涢埀顒€婀遍埀顒佺啲閹凤拷闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾妤犵偞鐗犻、鏇㈡晝閳ь剛澹曡ぐ鎺撶厱婵犻潧瀚崝銈囩磼閳ь剚绻濋崒妤佹杸闂佺粯蓱瑜板啴鍩€椤掑倹鏆€殿喗鎮傚浠嬵敇閻斿搫寮抽梻浣虹帛濞叉牠宕愰崷顓涘亾濮樼偓瀚�闂傚倸鍊搁崐宄懊归崶褏鏆﹂柣銏⑶圭粣妤呮煙閹殿喖顣奸柛瀣剁節閺屾洘寰勯崼婵嗗濠电偞鍨惰彜闁衡偓娴犲鍊甸柨婵嗗暙婵$兘鏌涚€n偅宕岀€规洘甯¢幃娆戔偓娑櫳戦鐔兼⒒娴h姤纭堕柛锝忕畵楠炲繘鏁撻敓锟�缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾瑰瀣捣閻棗銆掑锝呬壕闂佽鍨伴ˇ鐢稿箠閺嶎厼鐓涢柛灞捐壘缁ㄣ儲绻濋悽闈涒枅婵炰匠鍥ㄥ亱闊洦娲滈惌鍡椻攽閻樺弶澶勯柣鎾卞劦閺岋綁寮撮悙娴嬪亾閸︻厸鍋撳鐐闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾妤犵偛顦甸弫鎾绘偐閼碱剦妲烽梻浣告惈濞层垽宕归崷顓犱笉闁绘ḿ绮悡娆撴煛婢跺﹦浠㈢紒銊ㄥ吹缁辨挸顓奸崱娆忊拰闂佸搫琚崝鎴﹀箖閵堝纾兼繛鎴烇供娴硷拷濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忓ù鍏兼綑閸ㄥ倸鈹戦崒婧撳綊寮伴妷鈺傜厸鐎广儱楠搁獮妤呮煕鐎n亶鍎愮紒缁樼箖缁绘繈宕掑⿰鍐f嫪缂傚倸鍊哥粔鐢告偋閻樿钃熼柕濞炬櫆閸嬪棝鏌涚仦鍓р槈妞ゅ骏鎷�濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴濐潟閳ь剙鍊圭粋鎺斺偓锝庝簽閸旓箑顪冮妶鍡楃瑨闁哥噥鍨堕幃鐢割敂閸″繐浜鹃柣鐔哄閸熺偟绱掔拠鎻掓殻濠碉紕鏁诲畷鐔碱敍閿濆棙娅囨俊鐐€栫敮濠勭矆娓氣偓椤㈡棃鏁撻敓锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇炲€归崕鎴犳喐閻楀牆绗掗柛銊ュ€搁湁闁绘ǹ灏欓幊浣割熆閼搁潧濮囩紒鐘侯嚙闇夐柛蹇氬亹閹冲懐绱掔€n亞绠绘慨濠呮閹瑰嫰濡搁妷锔惧綒闂備胶鎳撻崵鏍箯閿燂拷闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾妤犵偛顦甸弫鎾绘偐閸愯弓鐢婚梺鍝勵槸閻楀啴寮插┑鍫㈢焼濠电姴娲﹂悡鍐喐濠婂牆绀堥柣鏃傚帶閽冪喐绻涢幋鐑囦緵婵炵鍔戦弻娑㈩敃閵堝懏鐎诲銈呴獜閹凤拷闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾妤犵偞顨呴オ浼村礋椤掆偓瀵潡姊洪崷顓℃闁哥喓鍠栧畷鍫曨敆娴e搫濮搁柣搴$畭閸庤京鎹㈤幒鏃傜煓闊洦绋掗埛鎴︽偣閹帒濡兼繛鍛姍閺岀喖宕欓妶鍡楊伓 濠电姷鏁告慨鐢割敊閺嶎厼绐楁俊銈傚亾闁伙絿鍏樺畷绋课旈埀顒勭嵁閵忊€茬箚闁靛牆鍊告禍楣冩⒑鐠団€崇仯闁稿鍊曢~蹇涙惞閸︻厾鐓撻柟鐓庣摠閹告悂骞冨澶嬧拺闁荤喐婢樺▓鈺呮煙閸戙倖瀚�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇楀亾妞ゎ亜鍟撮獮鎰償閿濆孩閿ら梻浣瑰缁诲倿藝椤栨粌顥氬┑鐘崇閻撴瑩鏌℃径濠勪虎缂併劏宕电槐鎾愁吋閸℃瑥鈷岄梺鍝勮閸旀垿骞冮妶澶婄<婵炴垶锕╂导锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾鐎规洏鍎抽埀顒婄秵娴滃爼鎮㈤崱妯圭箚妞ゆ牗绮岀敮鑸点亜閵夛妇顣查柕鍥у楠炴瑩宕橀埡鍐崸缂傚倸鍊哥粔鐢告偋閻樿钃熼柕濞炬櫆閸嬪棝鏌涚仦鍓р槈妞ゅ骏鎷�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍤勯柤鍝ユ暩娴犳碍绻濆▓鍨灍闁挎洦鍋嗙划濠氬箣閿曗偓閻撴繈鏌¢崘銊у闁告娅曢妵鍕敃椤愩垺鐏撶紓浣割儏缁绘ê顫忛搹瑙勫磯闁靛ǹ鍎查悵銏ゆ⒑閻熸澘娈╅柟鍑ゆ嫹闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勬噴褰掑炊閵娧呭骄闂佸壊鍋掑鈧柣鎺戯攻缁绘盯宕卞Ο鍝勵潔闂佸憡鐟ョ换鎰亙闂佹寧绻傞幊搴ㄥ汲濞嗘垹妫柟顖嗗嫬浠撮梺鍝勮閸旀垿骞冮妶澶婄<婵炴垶锕╂导锟�婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柟闂寸绾剧粯绻涢幋鏃€鍤嶉柛銉墻閺佸秹鏌i幇顓熺稇婵炲牞绲介—鍐Χ閸℃瑥顫х紓渚囧枛濞撮鍒掗崼銉ョ妞ゆ牗绋撻崣鍡涙⒑缂佹ɑ绀€闁稿﹤婀遍埀顒佺啲閹凤拷闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍤勯柛顐f礀閸屻劎鎲稿澶樻晪闁挎繂顦粈鍫澝归敐鍥ㄥ殌閹兼潙锕铏瑰寲閺囩偛鈷夌紓浣割儐閸ㄨ绔熼弴銏犻敜婵°倓鑳堕崣鍡涙⒑缂佹ɑ绀€闁稿﹤婀遍埀顒佺啲閹凤拷闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍤勯柛顐f礀閸屻劎鎲稿澶樻晪闁挎繂顦粈鍫澝归敐鍫燁仩闁绘挻鎹囧娲传閸曨厸鏋嗛梺鍛娗归崑鎰珶閺囩喓绡€婵﹩鍘鹃崣鍡涙⒑缂佹ɑ绀€闁稿﹤婀遍埀顒佺啲閹凤拷濠电姷鏁告慨鎾儉婢舵劕绾ч幖瀛樻尭娴滅偓淇婇妶鍕妽闁告瑥绻愰湁闁稿繐鍚嬬紞鎴犵磼閳ь剚寰勯幇顒傤啇闂佸湱鈷堥崢楣冨储濠婂懐纾界€广儱妫涙晶鐢告煛鐏炶濮傞柟顔哄€濆畷鎺戔槈濮楀棔绱�缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾圭€瑰嫰鍋婂〒濠氭煙閻戞﹩娈曢柛銈呭閺屾盯顢曢敐鍡欘槬缂佺偓鍎抽…鐑藉蓟閿濆妫橀柟绋垮閸庢捇姊洪幖鐐插缂佽鐗撳濠氬Ω閳哄倸浜為梺绋挎湰缁嬫垿顢旈敓锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹妞嬪海鐭嗗〒姘e亾妤犵偛顦甸弫宥夊礋椤撶姷鍘梻浣筋潐瀹曟﹢顢氳瀹曟帡濡歌閸犳劙鏌¢崘銊уⅱ鐎规挷绶氶弻娑㈠焺閸愵亖濮囬梺鍝勬噺閹倿寮婚妸鈺傚亞闁稿本绋戦锟�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閻戣姤鍊块柨鏇楀亾妞ゎ亜鍟村畷绋课旀担闀愮暗闂備礁澹婇崑渚€宕曟潏鈺冪幓婵°倓鑳剁粻楣冩煙鐎涙ḿ鎳冮柣蹇婃櫇閻ヮ亪骞嗚閻撳ジ鏌$仦璇插闁诡喓鍊濆畷鎺戔槈濮楀棔绱�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹瀹勬噴褰掑炊閵娧呭骄闂佸壊鍋掑鈧柣鎺戯攻閵囧嫯绠涢幘鎰佷槐闂佸搫顑嗛悧鐘诲蓟閿熺姴鐐婇柍杞拌閸嬫捇鏁愭径瀣珳婵犮垼娉涢鍡椻枍閵忋倖鈷戦悹鎭掑妼濞呮劙鏌熼崙銈嗗缂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧湱绱掔€n偓绱╂繛宸簻鍥撮梺绯曟閺呮粓顢欓弮鍫熲拺鐟滅増甯楅敍鐔虹磼鐠佸湱绡€鐎殿噮鍋呯换婵嬪炊閵娧冨汲闂備胶绮ú鏍磹閸︻厸鍋撳鐐濠电姷鏁告慨鐑藉极閹间礁纾块柟瀵稿Т缁躲倝鏌﹀Ο渚&婵炲樊浜濋弲婊堟煟閹伴潧澧幖鏉戯躬濮婅櫣绮欓幐搴㈡嫳缂備礁顑嗛幑鍥Υ閸涘瓨鍊婚柤鎭掑劤閸欏棝姊虹紒妯荤闁稿﹤婀遍埀顒佺啲閹凤拷闂傚倸鍊峰ù鍥敋瑜嶉湁闁绘垼妫勭壕濠氭煥濠靛棭妲哥痪鎹愵潐缁绘盯骞嬮悙鍐╁哺瀵悂寮介妸褏顔曢梺鐟扮摠閻熴儵鎮炲ú顏呯厸濞达絽澹婇崕鏃堟煛鐏炶濮傞柟顔哄€濆畷鎺戔槈濮楀棔绱�闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间降鍋戦柟缁㈠枛绾惧鏌涢弴銊モ偓瀣洪鍕幯冾熆鐠虹尨鍔熼柡灞界墦濮婅櫣鎲撮崟顐㈠Ц濠碘槅鍋勭€氼喚鍒掗崼銉ラ唶闁靛濡囬崣鍡涙⒑缂佹ɑ绀€闁稿﹤婀遍埀顒佺啲閹凤拷
闂傚倸鍊搁崐椋庣矆娓氣偓楠炴牠顢曚綅閸ヮ剦鏁冮柨鏇楀亾闁汇倗鍋撶换婵囩節閸屾粌顣洪梺钘夊暟閸犳牠寮婚弴鐔虹闁割煈鍠栨竟鍕攽閻愬弶鈻曞ù婊勭矒瀹曟﹢鍩€椤掑嫭鈷戦梻鍫熺▓鎼撮绱掗懠璺轰汗闁奸缚椴哥换婵嗩潩椤撴稒瀚奸梻浣告啞閹告槒銇愰崘鈺冾洸婵犻潧娲ㄧ粻楣冩煕濞嗗浚妲哄褏鏁搁埀顒冾潐濞叉ḿ鎹㈤崼銉ユ瀬闁瑰墽绮弲鎼佹煥閻曞倹瀚�