第二节 人体染色体畸变
一、染色体的数目畸变
正常人的体细胞具有46条染色体（2n），配子细胞（精子和卵）具有23条染色（n）,前者称为二倍体，后者称为单位体。染色偏离正常数目称为染色体数目异常或数目畸变。
1．多倍体和多倍性 体细胞染色体倍数超过2倍，即是3n=69,4n=92等时，这些细胞称为多倍体细胞，而这种状态称为多倍性（polyploidy）。在人类，全身三倍性是致死的，因而极为罕见，但三倍性在流产胎儿中较常见，是流产的重要原因之一。全身三倍性可能是由于参加受精卵细胞为二倍体而非单倍体，或由于双精子受精所致。
全身四倍性更多罕。但四倍体和其它高倍细胞在一些组织发肝、子宫内膜、骨髓细胞、瘤组织和培养细胞中并不罕见。其产生的原因是，如果细胞在分裂之前再复制一次，或由于纺锤体的缺陷或缺如，细胞未能分裂，都会使染色体数目倍增。
2．异倍性或非整倍性（aneupoloidy） 细胞的染色体数不是23的整倍时，称为异倍体细胞，如细胞具有44，45，48，67，90条染色体时都是异倍体细胞，44和45略少于46，故可称为亚二倍体；47，48略多于46，称为超二倍体。同理，67可称为亚三倍体等。异倍体细胞在肿瘤组织十分常见。发生的原因是染色的丢失，某些染色体的核内复制（endoredplication）或染色体的不分离。
3．三体性和单体性 体细胞在减数分裂时如发生某号染色不分离，则导致该染色体增多一条（三体性，trisomy）或减少一条（单体性，monosomy）。除21、13、18、和22三体性外，其它三体性多导致流产（嵌合状态者除外，如嵌合性的8、9、10号三体性等）。性染色体三体性常见一些。常染色体的单体性严重破坏基因平衡，因而是致死的。但X染色体单体的女性还可见于儿童或成人。（表2－1）
表2－1 1863例染色体异常的自发流产儿中各种异常的频率
| 染色体异常 | 频率（％） |
| 三全性 | 52 |
| 45，X | 18 |
| 三倍性 | 17 |
| 四倍性 | 6 |
| 其它（主要是易位） | 7 |
染色体数目异常的机理：在细胞分裂时，如果某一染色体的两条单体在分开后的期不能正常地分开而同时进入某一子细胞，则必然导致该子细胞增多一条染色体而另一子细胞缺少一条染色体，这称为染色体不分离（nondisjunction）。
如不分离发生在减数分裂，所形成的异常配子与正常配子结合后，就会出现合子细胞中某一染色体的三体性或单体性。不分离可以发生在第一次减数分裂，也可以发生在第二次减数分开。不分离产生的异常配子在受精后导致合子染色体异常，因此由合子分裂得来的全身细胞都具有该种异常（图2－5）。
另一情况是，合子细胞最初是正常的，但在以后的某次有丝分裂时发生不分离，这也能导致染色数目异常。这种异常细胞如能存活和继续分裂，将构成异常的细胞系，并与正常细胞系并存。具有染色体组成不同的两种或两种以上细胞系的个体称为嵌合体（mosaic）(图2－5)。
还有一种造成个别染色体数目异常的原因是染色体丢失（chromosome loss）。这是由于有丝分裂后期染色单体的迟留（anaphaselag）所致。导致本应向子细胞移动的某一染色体（此时为单体状态）未能与其它染色体一起移动而进入了细胞，并随后丢失，这就导致某一子细胞及其后代中该染色体减少一条。（图2－6）。
图2－5 减数分裂时染色体不分离
图2－6 嵌合体形成的机理示意图有丝分裂不分离（A，B）及染色体的丢失（C）
二、染色体的结构异常
许多物理、化学和生物因子可以引起染色体断裂（breakage）,这些因子称为致断因子（clastogenic factor）或染色体断裂剂。此外，染色体也能自发断裂。断裂端被认为具有“粘性”，即易与其它断端接合或重连（reunion）。因此，一次断裂产生的两个粘性末端通常重连而修复如初。但有时出现非正常的重连，结果导致多种染色体结构异常。
根据断裂发生时染色体是否已复制，结构异常可分为两大类型：即染色体型和单体型。如断袭发生于G1期，即染色体尚未复制而只有一条单体，断裂通过S期时的复制而影响到两条单体，将导致染色体型的异常。如断裂发生在G2期，此时染色体已完成复制，由两条单体组成，断裂通常只涉及其中一条单体，导致单体型结构异常。以下着重叙述染色体型结构常。
常见的染色体型结构异常有以下几种：
1.缺失 染色体部分丢失称为缺失（deletion,用del表示）（图2－7）。当一条染色体发生两次断裂，其间的片段丢失，称为中间缺失（intersititial deletion）。虽然缺失是中间缺失，但在显微镜下像是末端缺失。
2.环状染色体 当一条染色体的两臂各有一次断裂，有着丝粒节段的两个断端如彼此重新连接，可形成环状染色体（ring chromosome，用r表示）（图2－7）。这在辐射损伤时尤为常见。
3.等臂染色体 一次染色体断裂如果发生在着丝粒区，使着丝粒横断，则两个臂的姐妹染色单体可分别互相连接，结果形成两条与短臂和长臂相应的等臂染色体（isochromosome，用i表示）（图2－8）。当然，等臂染色体还可能有其它的形成机理，如通过两条同源染色体着丝粒融合，然后短臂和长臂分开，两条短臂和两条长臂借着丝料分别各自连接成一条等臂
图2－7 染色体缺失及环状染色体的形成
图2－8等臂染色的形成
左图：中间缺失 右图：环状染色体形成染色体。
4．倒位 如果两次断裂形成的片段倒转180度重新接合，那么，虽然没有染色体物质的丢失，但基因顺序颠倒，称为倒位（inversion,用inv表示）。如果倒位发生在同一臂内，称为臂内倒位（paracentric inversion）;如果两次断裂分别发生在长臂和短臂，则称为臂间倒位（paracentric inversion）。在应用显带技术以前，臂内倒位是无法检出的，因为染色体的长度和臂率（p/q长度比）都没有改变。至于臂间倒位，如果两断点距着丝粒不等，则能被发现（图2－9）。倒位因无染色体物质的增减，一般没有明显的表型效应。
图2－9 染色体的臂间例位
图2－10 染色体相互易位示意图
图2－11 罗氏易位的机理及结果
5.易位 染色体片段位置的改变称为易位（translocation，用t表示）。它伴有基因位置的改变。易位发生在一条染色体内时称为移位（shift）或染色体内易位（intrachromosomal translocation）；易位发生在两条同源或非同源染色体之间时称为染色体间易位（intrachromosomal translocation）。染色体间的易位可分为转位（transposition）和相互易位（reciprcal translocation,用rcp表示）。前者指一条染色体的某一片段转移到了另一条染色体上，而后者则指两条染色体间相互交换了片段。
(1)相互易位：两条染色体发生断裂后相互交换无着丝粒断片形成两条新的衍生染色体为相互易位（图2－10）。相互易位是比较常见的结构畸变，在各号染色体间都可发生，新生儿的发生频率约1－2／1000。相互易位仅有位置的改变，没有可见的染色体片段的增减时称为平衡易位(balanced translocation)。它通常没有明显的遗传效应。然而平衡易位的携带者与正常人婚后生育的子女中，却有可能得到一条衍生异常染色体，导致某一易位节段的增多（部分三体性）或减少（部分单体性），并产生相应的效应。
(2)罗氏易位：罗氏易位（Robertsonian translocation）为相互易位的一种特殊形式。两条近端着丝粒染色体（D／D，D／G，G／G）在着丝粒处或其附近断裂后形成两条衍生染色体。一条由两者的长臂构成，几乎具有全部遗传物质；而另一条由两者的短臂构成（图2－11），由两个短臂构成的小染色体。由于缺乏着丝粒或因几乎全由异染色质组成，故常丢失。它的存在与否不引起表型异常。
罗氏易位通常又称为着丝粒融合（centricfusion）。在减数分裂时，由于由两条短臂构成的小染色体丢失，故在联会时只有三条染色体参与，形成三价体（trivalent）(图2－12)。三价体的分离方式有三种，即交替式（同源着比粒各走向一极，结果产生一种正常的和一种平衡易位的配子）、邻式－1和邻式－2。同源着丝粒均走向一级，亦即易位染色体与某一条正常染色体同走向一极，结果均形成二体（重复）或缺体的配子。这种配子在受精后形成三体性或单体性的合子。由于缺体的配子通常是致死的，因而实际上可能参与受精的配子只有三种：正常的、带有平衡易位的和导致三体性的配子。罗氏易位的携带者尽管只有45条染色体，但除偶有男性不育外，没有表型异常。这是因为易位染色体几乎包括了两条长臂的全部，没有基因的大量丢失，而丢失了两条短臂几乎全是结构异染色质。
图1－12罗氏易位（14q21q）杂合体减数分裂时染色体的联会
（A）、分离（B）、正常配受子精结果（C）及某些具有代表性的核型（D）
6.双着丝粒染色体 两条染色体断裂后，具有着丝粒两个片段相连接，即形成一个双着丝粒染色体（图2－3）。两个无着丝粒片段也可以连接成一个无着丝粒片段，但后者通常在细胞分裂时丢失。双着丝粒染色体常见于电离辐射后，因此在辐射遗传学中常用以估算受照射的剂量。
7.插入 一条染色体的某一节段插入另一染色体中称为插入（insertion，用ins表示）。显然，只有发生了三次断裂时插入才有可能（图2－14）。插入可以是正位的，也可以是倒转180度后反向的。插入如发生在同源染色体间，则导致一条染色体中发生重复，而另一条同源染色体中发生同一节段的缺失。
图2－13 双着丝粒染色体的形成 图2－14染色体插入示意图
8．重复 染色体上个别区段多出一份，称为重复（duplication，用dup表示）。除相互易位外，插入也是导致重复的主要原因。例如，一条染色体两次断裂后，其中一条单体的断片可以手稿另一单体的任一断口。在细胞分裂后，一条染色体缺失了两个断口之间的节段，而另一染色体却有该节段的重复（图2－15）。类似的插入也可发生在减数分裂过程中两条同源染色体间，造成全身性的重复和缺失。
图2－15 染色体重复示意图
三、核型的描述
核型的描述，首先是书写染色体总数，加一个逗号，接着写出性染色体的组成，然后写出染色体的异常。一些常用符号的含义见表2－2。
表2－2 常用符号及其意义
| ace | 无着丝粒片段 | r | 环状染色体 |
| cen | 着丝粒 | rcp | 相互易位 |
| del | 缺失 | rea | 重排 |
| der | 衍生染色体 | rob | 罗氏易位 |
| dic | 双着丝粒染色体 | ： | 断裂 |
| dup | 重复 | ∷ | 断裂后重接 |
| h | 次缢痕 | () | 括号内为结构异常的染色体 |
| i | 等臂染色体 | ； | 重排中用于分开染色体 |
| ins | 插入 | / | 嵌合体中用于分开不同的细胞系 |
| inv | 倒位 | t | 易位 |
| p | 短臂 | ter | 末端 |
| q | 长臂 | 从．．．．到 |
“＋”和“－”号当其放在相应的符号之前，表示增加或丢失了整条染色体；当其放在相应符号之后，则表示染色体长度的增加或减少。例如：47，XX，＋21为一个女性先于愚型的核型，有一条额外的21号染色体；46，XY，5p-表示一个5号染色体短臂长度减少的男性核型。
结构异常染色体的核型描述可用简明或详尽描述系统来表示，前者指出了异常核型，并可推论出异常染色体的带的构成；后者除指出重排类型外，学依据其带的构成说明了每一条异常染色体，现举数例如下：
1.末端缺失
46,XX，del (1) (q21)
46, XX,del (1) (pter→ q21： )
表示1号染色体长臂2区1带处断裂造成了该处以远的末端缺失，异常的染色体由完整的短臂和着丝粒与1q21带之间的部分长臂构成。
2.中间缺失
46,XX，del (1) (q21q23)
46, XX,del (1) (pter →q21∷q31→qter )
表示1号染色体长臂2区1带与1区1带处断裂，其间片段丢失，下行括号内说明了异常染色体的构成。
3.臂间倒位
46，XY，inv (2) (p21q31)
46, XY, inv(2) (pter→ p21∷q31→p21∷q31→qter )
断裂和重接在2号染色体短臂的2区1带和长臂的3区1带之间，其间的节段倒置。
4.环形染色体
46，XY, r (2) (p21q31)
46, XY, r (2) (p21→ q31 )
5、相互易位
46，XY,t (2；5) (q21；q31)
46，XY, t (2；5) (2pter→ 2qter ∷5q31→5qter；5pter→ 5q31∷2q21→2qter)
断裂和重接分别发生在2号染色体和5号染色体长臂的2q21和5q31带,这些带以远的节段在两条染色体之间进行了交换,后面括号内描述小号数的衍生染色体(本例为2号)
6．等染色体
46，X, i (Xq)
46, X, i (X) (qter→ cen→ qter)
女性核型，有一条正常的X染色体和一条X染色体长臂形成的等臂染色体。
四、姐妹染色单体交换
一条染色体的两条单体在同一位置发生同源片段的变换，称为姐妹染色单体交换（sister chromatid exchange,SCE）。由于交换是对等的，所以染色体的形成没有改变，但用特殊的培养液和处理方法可以显示出来（图2－16）。
图2－16 姐妹染色体单位交换
左图：姐妹染色单体区染色原理（虚线为Brdu取代后的DNA链）
右图：姐妹染色单体交换（箭头示交换部位）
SCE的遗传学意义还不完全清楚，是否存在自发的SCE也还有争议，交换的机理尚未完全阐明，但它显然与DNA损伤和修复过程有关。作为一种简便和敏感的遗传学指标，它在诱变和肿瘤研究等领域中的应用十分广泛。例如，目前已知许多环境诱变剂、职业有害因素、抗肿瘤药物、病毒等都可以引起SCE率增加，Bloom综合征患者和某些肿瘤患者的SCE率也明显上升。