第一节 药物反应的遗传基础
一、琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱(succinylcholine,suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科麻醉剂使用，它不仅可使一般骨骼肌松弛，而且可使呼吸肌短暂麻痹（2－3分钟），但有极少数人（1／2000）在用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不行人工呼吸，往往导致死亡。但若立即输血，呼吸可很快恢复。后来知道，琥珀酰胆碱在血中可被血浆中假胆碱酯酶（pseudocholinesterase,简称酯酶）水解而解毒，故作用短暂。琥珀酰胆碱敏感者，血浆酯酶活性缺乏或缺如，使琥珀酰胆碱作用时间延长，以致中毒。
现知琥珀酰胆碱敏感性是属常染色体隐性遗传，控制酯酶的基因为E1和E2。已发现的变异型有5种：E1a、E1a、Ef1、E1s、E+2及E2cynthiana。其中仅纯合子E1sE1s酯酶活性最低（酶活性0－5％），较常见的E1aE1a型酶活性也低35％。
二、异烟肼慢灭活
异烟肼（isoniazid）是常用的抗结核药。在体内主要通过N－乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,简称乙酰化酶）。将异烟肼转变为乙酰化异烟肼而灭活（图8－1）。按对异烟肼灭活的快慢，人群中可分出两类：一类称为快灭活者（rapid inactivator），血中异烟肼半减期为45－110分钟；另一类称为慢灭活者（slow inactivator），半减期2－4.5小时。而慢灭活者是由于乙酰化酶的遗传缺乏故灭活较慢。此酶系由常染色体一对等位基因控制。快灭活者（RR）与慢灭活者（rr）均为纯合子，杂合子（Rr）则具有中等乙酰化速度，不同种族慢灭活者发生率不同：埃及人高达83％，白种人50％左右，黄种人10％－30％，爱斯基摩人仅为5％。由于异烟肼乙酰化+速度的个体差异对结核病疗效有一定影响。如每周服药1－2次则快灭活者疗效较差。但从毒性作用看，慢灭活者有80％发生多发性神经炎（polyneuritis），而快灭活者仅20％有此副作用。这是由于异烟肼在体内可与维生素B6反应，使后者失活，从而导致B6缺乏性神经损害，故一般服异烟肼需同时服用B6可消除此种副作用。此外，服用异烟肼后有个别人可发生肝炎，甚至肝坏死。发生肝损害者中86％是快灭活者，其原因是，乙酰化异烟肼在肝中可水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝有毒性作用。
图8-1 异烟肼的灭活过程
通过N－乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物尚有磺胺二甲嘧啶、苯乙肼、普鲁卡因酰胺、甲基硫氧嘧啶、肼苯达嗪、氨苯砜等。对这些药物快慢灭活的临床意义仅有一些零星材料，尚需进一步探讨。
三、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G6PD）缺乏症是一种主要表现为溶血性贫血的遗传病，一般平时无症状，但在吃蚕豆或伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。
众所周知，红细胞中糖代谢主要是通过无氧糖酵解进行，但也有10％通过戊糖代谢旁路（图8－2）。G6PD活性正常是,可以生成足量NAKPH，从而保证了红细胞中GSH含量。GSH通过下列反应可消除机体在氧化还原过程中（特别是气体性药物作用下）生成的H2O2的毒性作用。
不难看出，若G6PD缺乏，NADPH生成不足，则红细胞GSH含量减少，H2O2可迅速将GSH破坏，过多的H2O2氧化Hbβ链表面半胱氨酸的SH基。表面SH氧化后，Hb的4条肽链接触面不稳定而散开，Hb内部的SH也被氧化，导致Hb变性。变性的珠蛋白附着于红细胞膜上，在显微镜下可观察到，即变性珠蛋白小体(Heinz小体)。此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的SH基，故这种红细胞易在血中破坏。最近研究表明，NADPH的减少本身，也降低了红细胞对H2O2的抵抗作用。由于以上原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或肝）窦而遭阻留破坏，引起血管内和血管外溶血。
图8-2 红细胞的戊糖代谢旁路
基因突变所产生G6PD生化变异型已报告400种以上。中国人中已发现30多种。根据临床表现可分为二类：①酶活性严重缺乏（酶活性测不出）伴有非代偿性慢性溶血（属非球形溶血性贫血）；②酶活性严重缺乏（活性＜10％）或中度缺乏（10％－60％），仅在有诱因作用后才溶血，我国多为后一类。也有酶活性轻度降低、正常（60％－150％）或升高（＞150％）的变异型，一般无溶血现象。
图8-3 G6PD缺乏症女性杂合子的外周血片示嵌合体，细箭头示正常红细胞；粗箭头示G6PD缺乏红细胞
G6PD基因定位于Xq28，由13个外显子组成，全长18kb，编码515个氨基酸。G6PD缺乏症呈X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常亦可显著缺乏。根据Lyon假说，女性杂合子实际上应是含有G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体，这已从形态学上证实（图8－3），两种细胞系的细胞嵌合数量不同直接影响女性（G6PD）缺乏杂合子的酶活性水平，故在临床上具有不同的表现度。
由于生化变异型已报告太多，靠酸蛋白的生化学特点（如电泳速率，热稳定性等）来区分出新的变异型已很困难。自1986年克隆了此基因，特别是1991年发表了此基因的DNA全顺序后，就已从DNA水平鉴定G6PD基因的突变类型。目前已知，G6PD基因的主要突变形式是点突变。国际上报告了50多种点突变和1种1个密码子缺失的缺失型突变，其中中国人已报告11种点突变（表8－1）。不同生化变异型可以具有相同的点突变；也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。
表8－1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变
| 类型 | 顺序（cDNA） | 碱基改变 | 氨基酸置换 |
| Ch1 | 1376 | G→T | 精→亮 |
| Ch2 | 1388 | G→T | 精→组 |
| Ch3 | 1311 | G→T | 无 |
| Ch4 | 392 | G→T | 甘→缬 |
| Ch5 | 1024 | G→T | 亮→苯丙 |
| Ch6 | 95 | A→G | 精→组 |
| Ch7 | 592 | C→T | 精→半胱 |
| ″Chinese1″ | 835 | A→T | 苏→丝 |
| ″Chinese2″ | 1360 | C→T | 精→半胱 |
| ″Chinese3″ | 493 | A→G | 冬酰→天冬 |
| CT2 | 487 | G→A | 甘→丝 |
注：Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变，具有多态特点
G6PD缺乏症呈世界性分布，但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省，尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高，约4％－20％。
G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多，有不少是常用药物（图8－2）。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8－2中某些药物时，应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血（如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等）发生的遗传背景，其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下，甚至死亡。
表8－2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物
| 抗疟药：伯氨喹啉，扑疟母星，氯喹 |
| 磺胺药：磺胺，乙酰横胺，横胺吡啶，TMP－SMZ等 |
| 砜类药：氨苯砜，普洛明 |
| 止痛药：阿司匹林，非那西丁 |
| 杀虫药：β萘酚，锑波芬，来锐达唑（nitridazole） |
| 抗菌药：硝基呋喃类，氯霉素，对氨水杨酸 |
| 共它：蚕豆，丙横舒，BAL，大量维生素K等 |
四、血卟啉症
药物反应也可以在遗传病的基础上发生。血卟啉症（porphyrias）的急性发作就是一个典型的例证。血卟啉症是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷的疾病，除其中有些类型表现为对光敏感皮肤出现红斑、水疱、溃疡、感染等症状外，其余常见类型主要表现为急性腹痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍（如肌无力、麻痹）以及精神症状（幻觉、精神错乱、焦虑等），尿中和粪中卟啉及卟啉前体物质增多。不同酶缺乏是形成各种类型的遗传基础。病人的缓解期可无症状，仅有尿和粪中卟啉类物质排泄增多。但多种药物，可诱导急性发作，如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等。药物诱发本病发作的机理未明。有人认为，这些药物可以加速δ氨基γ酮戊酸（ALA）合成酶的合成。ALA增多因而生成的胆色素原（尿和粪卟啉前体物）也增多。预防本病发作的有效方法就是避免使用上述药物及其他诱发因素（如饮酒、日晒等）。
其他具有遗传基础的药物反应及其表现列于8－3。
表8－3 其他具有遗传基础的药物反应
| 症状或病名 | 诱发因素 | 异常的酶或蛋白质 | 临床表现 |
| 无过氧化氢酶轿症 | H2O2 | 这氧化氢酶 | 髟过氧化消毒无反应 |
| 糖尿病 | 氯磺苯脲 | ？ | 饮洒后充血面赤 |
| 苄丙酮香豆素耐受性 | 苄丙酮香豆素 | 维生素K环氧化物还原酶 | 抗凝后充血面赤 |
| 青光眼 | 糖皮激素 | ？ | 眼压增高 |
| 痛风 | 氯噻嗪 | ？ | 关节肿痛 |
| 不稳定血红蛋白病 | 磺胺类、氧化剂 | 不稳定血红蛋白 | 溶血性贫血 |
| 恶性体温过高 | 麻醉剂 | ？（肌浆钙蛋白） | 体温过高 |
| 高铁血红蛋白还原酶 | 亚硝酸盐，氧化剂 | NADH－高铁血红 | 紫绀，高铁血红蛋白 |
| 缺乏症 | 蛋白还原酶 | 血症 | |
| 周期性麻痹 | 胰岛素、肾上腺素等 | ？ | 瘫痪 |