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 《药理学》 > 第八章 胆碱受体阻断药(Ⅰ)M胆碱受体阻断药

第一节 阿托品和阿托品类生物碱

胆碱受体阻断药(cholinoceptorblocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用,却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合,从而拮抗拟胆碱作用。按其对M和N受体选择性的不同,可分为M1,M2,M3胆碱受体阻断药和N1,N2胆碱受体阻断药。按用途的不同,可分为平滑肌解痉药,神经节阻断药,骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。本章先讨论以阿托品为代表的M胆碱受体阻断药。

【来源与化学】 从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等,其植物来源如表8-1。天然存在于植物的是左旋莨菪碱,在提取过程中,得到比较稳定的消旋莨菪碱,即阿托品。东莨菪碱是左旋品。左旋体较其右旋体作用强许多倍。

表8-1 阿托品类生物碱及其来源

植物名称主要生物碱
颠茄(Atropa belladonna)莨菪碱
曼陀罗(Datura stramonium)莨菪碱
洋金花(Datura sp)东莨菪碱
莨菪(Hyoscyamus niger)莨菪碱
唐古特莨菪(Scopolia tangutica)山莨菪碱

阿托品及东莨菪碱的化学结构

阿托品及东莨菪碱的化学结构

 

阿托品

【药理作用】阿托品(atropine)的作用机制为竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。阿托品与M胆碱受体结合,因内在活性很小,一般不产生激动作用,却能阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动药与受体结合,结果拮抗了它们的作用。阿托品对M受体有相当高的选择性,但很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节N1受体的作用。阿托品对各种M受体亚型的选择性较低,对M1,M2,M3受体都有阻断作用。

阿托品的作用非常广泛,各器官对阿托品敏感性不同。随剂量的增加可依次出现下列现象:腺体分泌减少,瞳孔扩大和调节麻痹,膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降,心率加快,中毒剂量则出现中枢作用。现依次叙述如下:

1.腺体 阿托品因阻断M胆碱受体而抑制腺体分泌;唾液腺和汗腺最敏感,在用0.5mg阿托品时,就显著受抑制,引起口干和皮肤干燥,同时泪腺和呼吸道分泌也大为减少。较大剂量可减少胃液分泌,但对胃酸浓度影响较小,因胃酸分泌还受体液因素如胃泌素的调节,同时又因胃中HCO3-的分泌也受到抑制。

2.眼 阿托品阻断M胆碱受体,因而使瞳孔括约肌和睫状肌松弛,出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹(图6-1),导致畏光。这些作用在局部滴眼和全身给药时,都可出现,需要注意。

(1)扩瞳阿托品松弛瞳孔括约肌,故使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势,从而扩瞳。

(2)眼内压升高由于瞳孔扩大,使虹膜退向四周边缘,因而前房角间隙变窄,阻碍房水回流入巩膜静脉窦,造成眼内压升高。因此阿托品禁用于青光眼或有眼内压升高倾向者。

(3)调节麻痹阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘,从而使悬韧带拉紧,使晶状体变为扁平,其折光度减低,只适于看远物,而不能将近物清晰地成像于视网膜上,故看近物模糊不清,这一作用称为调节麻痹。

3.平滑肌阿托品能松弛许多内脏平滑肌,对过度活动或痉挛的内脏平滑肌,松弛作用较显著。它可抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛,降低蠕动的幅度和频率,缓解胃肠绞痛;对膀胱逼尿肌也有解痉作用;但对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。胃肠道括约肌的反应主要取决于括约肌的机能状态。例如胃幽门括约肌痉挛时,阿托品具有松弛作用,但作用不显著和不恒定。阿托品对子宫平滑肌影响较小。

4.心脏

(1)心率 治疗剂量阿托品(0.5mg)在一部分病人可使心率轻度短暂地减慢,一般每分钟减少4~8次,这可能是阿托品阻断突触前膜M1受体,从而减少突触中Ach对递质释放的抑制作用所致。较大剂量(1~2mg)则阻断窦房结起搏点的M2受体,解除迷走神经对心脏的抑制作用,使心率加速,加速程度取决于迷走神经张力;在迷走神经张力高的青壮年,心率加速作用显著,如肌内注射2mg阿托品,心率可增加35~40次/分。

(2)房室传导阿托品能拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。但在心肌梗塞时,要慎用阿托品,由于其加速心率,加重心肌缺血缺氧,可能会激发室颤。

5.血管与血压治疗量阿托品对血管与血压无显著影响,这可能因许多血管缺少胆碱能神经支配。大量阿托品有解除小血管痉挛的作用,尤其以皮肤血管扩张为显著,可产生潮红温热。扩血管作用的机制未明,但与抗M胆碱作用无关,可能机体对阿托品所引起的体温升高的代偿性散热反应,也可能是阿托品的直接扩张血管的作用。

6.中枢神经系统 较大剂量1~2mg可较度兴奋延髓和大脑,2~5mg时兴奋加强,出现焦虑不安、多言、谵安;中毒剂量(如10mg以上)常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等,也可由兴奋转入抑制,出现昏迷及呼吸麻痹。

【体内过程】口服吸收迅速,1小时后血药浓度即达峰值,生物处用度为50%,t1/2为4小时,作用可维持约3~4小时。吸收后很快离开血液而分布于全身组织,可透过血脑屏障,也能通过胎盘进入胎儿循环。阿托品从其它粘膜也可吸收。肌内注射后12小时内有85%~88%经尿排出,其中原形阿托品约占1/3,其余为水解和与葡萄糖醛酸结合的代谢物,在粪及其它分泌物包括乳汁中仅发现少量阿托品。

【临床应用】阿托品在临床上有广泛的用途。

1.解除平滑肌痉挛适用于各种内脏胶痛,如胃肠绞痛及膀胱刺激症状如尿频、尿急等,疗效较好。对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差。在治疗这两种绞痛时,常和吗啡类镇痛药合用。用阿托品治疗遗尿症,是利用其松弛膀胱逼尿肌的作用。一般用硫酸阿托品0.5~1mg皮下注射,对于轻症可口服其0.3mg的片剂,也可口服更温和的含莨菪碱颠茄酊或复方颠茄片(见制剂及用法项)。

2.制止腺体分泌用于全身麻醉前给药,以减少呼吸道分泌,防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生,也可用于严重的盗汗和流涎症。

3.眼科

(1)虹膜睫状体炎 0.5%~1%阿托品溶液滴眼,松弛虹膜括约肌和睫状肌,使之充分休息,有利于炎症的消退;同时还可预防虹膜与晶体的粘连。

(2)检查眼底如需扩瞳,可用阿托品溶液滴眼,但因其扩瞳作用可维持1~2周,调节麻痹也可维持2~3天,视力恢复较慢,目前常以作用较短的后马托品溶液取代之。

(3)验光配眼镜滴用阿托品类可使睫状肌的调节功能充分麻痹,晶状体固定,以便正确地检验出晶状体的屈光度,但阿托品作用持续时间过长,现已少用。只有儿童验光时,仍用之。因儿童的睫状肌调节机能较强,须阿托品发挥充分的调节麻痹作用。

4.缓慢型心律失常临床上常用阿托品治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常,还可用于治疗继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节律。

5.抗休克对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克,可用大剂量阿托品治疗,可能解除血管痉挛,舒张外周血管,改善微循环。对于休克伴有心率过速或高烧者,不用阿托品。

6.解救有机磷酸酯类中毒(见第七章)和有些毒蕈类的中毒。

【不良反应及中毒】阿托品的作用广泛,当利用某一作用时,其它作用便成为副作用,这应预先告诉病人,以免惊慌。不同剂量的阿托品的不良反应表现大致如下:

0.5mg:轻微心率减慢,略有口干及乏汗;1mg:口干,心率加速,瞳孔轻度扩大;2mg:心悸,显著口干,瞳孔扩大,有时出现视近物模糊;5mg:上述症状加重,语言不清,烦躁不安,皮肤干燥发热,小便困难,肠蠕动减少;10mg以上:上述症状更重,脉速而弱,中枢兴奋现象严重,呼吸加快加深,出现谵安、幻觉、惊厥等。严重中毒时,可由中枢兴奋转入抑制,产生昏迷和呼吸麻痹等。

阿托品的最低致死量在成人约为80~130mg ,儿童约为10mg。

误服中毒量的颠茄果、曼陀罗果、洋金花或莨菪根茎等,也可逐次出现上述症状。中毒的解救除洗胃排出胃内药物等措施外,可注射新斯的明、毒扁豆碱或毛果芸香碱等。当解救有机磷酸酯类的中毒而用阿托品过量时,当然不能用新斯的明、毒扁豆碱等抗胆碱酯酶药。中枢症状明显时,可用安定或短效巴比妥类,但不可过量,以避免与阿托品类药的中枢抑制作用产生协同作用。

【禁忌证】青光眼及前列腺肥大者禁用,后者因其可能加重排尿困难。老年人慎用。

 

山莨菪碱

山莨菪碱(anisodamine)是我国从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱。

山莨菪碱对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和抑制心血管的作用,与阿托品相似而稍弱,同时也能解除血管痉挛,改善微循环。但它的抑制唾液分泌和扩瞳作用则仅为阿托品的1/20~1/10。还因不易穿透血脑屏障,中枢兴奋作用很少。和阿托品相比,其毒性较低,解痉作用的选择性相对较高,副作用与阿托品相似。适用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。青光眼禁用。

 

东莨菪碱

东莨菪碱(scopolamine)对中枢神经的抑制作用较强,小剂量主要表现为镇静,较大剂量时,则致催眠作用。个别人可能出现不安、激动等类似阿托品的兴奋症状。主要用于麻醉前给药。此外还有抗晕动病和抗震颤麻痹的作用和用途。防晕作用可能和抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层及抑制胃肠道蠕动有关,可与苯海拉明合用以增加效果。预防性给药效果好,如已发生呕吐再用药则疗效差。也用于妊娠呕吐及放射病呕吐。对震颤麻痹症有缓解流涎、震颤和肌肉强直的效果,可能与其拮抗中枢神经的乙酰胆碱作用有关。

我国医药工作者阐明了中药麻醉处方的主要药物洋金花,而洋金花的主要成分就是东莨菪碱。故也用东莨菪碱来代替洋金花作为中药麻醉剂。

本品的外周作用和阿托品相似,仅在作用强度上略有不同。扩瞳、调节麻痹和抑制腺体分泌较阿托品强,而对心血管作用较弱。由于能升高眼内压,故青光眼患者忌用。

 

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