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 《细胞和分子免疫学》 > 第六章 主要组织兼容性复合体

第三节 MHC中的单体型

在11次IHW报告了36个人MHCⅢ类基因,其中发现最早、知之最祥、并与免疫应答关系最密切的是C4A、C4B、Bf和C2四个基因。

人C4A和C4B两个基因座,表现为复杂的多态现象,在每个C4A或C4B分子上的C4d区个别氨基酸的差别形成许多型别,目前已有40多种同种异型(allotype)。例如C4B与C4B2的区别在于C4d的1054位氨基酸组成,前者为甘氨酸,后者为天冬氨酸。由于基因缺失(genedeletion)、基因转换(gene conversion)等原因C4基因有时不能表达,称为零基因(C4 puantity zero,C4QO)或静息基因,常伴有旁侧的固醇21-羟化酶的缺乏。如纯合子C4零基因,伴有21羟化酶缺乏引起的耗盐型先天性肾上腺增生(congenital adrenal hyperplasia,CAH)。此外,C4QO还与SLE、IDDM等有关。

Bf具有遗传多态现象,最常见的表型是S(slow)和F(fast),而S1(slower thanS)及F1(faster than F)罗为少见。这四个等位基因属常染色体显性遗传,S与F的结构差别在Ba,而决定S1和F1的结构差异在Bb片段。除上述四型外,至今还发现了近20种罕见型,基因频率均小于0.02-0.03。现在研究资料表明,Bf的多态性与某些自身免疫性疾病和感染性疾病易感有关,如胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)BfF1频率显著升高,BfF1还可能与麻风病有关。

C2有3个等位基因:C2A(basic)和C2C(common)。基因频率分别为<1%、2%和97%。遗传性C2缺乏是由于C2结构基因上存在零基因(nullgene),也称静息基因,写为C2QO。补体各成分的遗传性缺乏中C2所占比例较高,为常染色体共显性遗传。异合子C2遗传性缺乏常表现C2浓度只有正常值的一半,而纯合子C2缺乏者全身性红斑狼疮样病患者发病率较高。C2QO等位基因常伴有HLA-A25、B18、DR2、BfS、C4A4、C4B2这组单体型出现。

在MHC(人 HLA)各基因座位间常紧密连锁,并有连锁不平衡情况,组成更大范围的型别。这种型别的检测常较单座位提供的遗传信息更多,因此在人类源流考察、法医知鉴定、疾病的遗传易感性研究、免疫调控等方面更为重要,近年受到人们特别的重视。从理论上讲,这些单体型组成形式应该是很多的,而目前提及的是C4单体型、补体型与HLA扩展单体型三种,于此简略加以介绍。

 

一、C4单体型

1978年O'Neill等发现C4存在两个基因座位,分别命名为C4A*与C4B*,继后证实血中确有两种C4同种型(isotype)C4A与C4B,这在补体研究中却属独一无二。接着探明,这两个基因在人均位于C6p,且中间仅隔10kb,两基因紧密连锁,构成单体型,即C4单型。1981年Brun-Petersen等人首先检出了北欧人12个C4单体型,嗣后白人、黑人、黄人的资料相继出现,并在9次IHW上进行了总结。我国也在1991年出现了第一篇报道。Mauff曾对世界范围内的资料进行过统计分析,提出高频率的C4单体型一般分布在A4B2到A2B1等11型中,占总频率的75%以上,A3B1、A3BO及AOB1三型占60-74%。我国情况亦同,似乎更为集中。但各人种间也存在着若干差别;如A4B2频率在日本人特别高,白人较低,黑人中末见;又如含A5、A6等C4A快泳带的C4单体型黄人中少见,黑人最多,白人居中;等等。

 

二、补体型

位于HLA-Ⅲ类中的补体基因,不仅两个C4基因紧密连锁,构成C4单体型,而且与另外两个补体基因BF*与C2*也紧密连锁,构成更大的单体型,Alper等命名其为补体型(complotype)。Alper等人提出,在不足100kb的DNA分段上居有4个补体基因,从理论上计算,基因间的随机交换率在10000到2000次减数分裂中还不到一次。事实上,在无数减数分裂中从未发现这些座位间的交换,总以一个配子单位进得遗传。此外还发现,如果将这4个补体座位上发现的所有等位基因按随机组合排列,预计将有千种厂的补体型,但就目前报道的数目来看,常见的不过10种上下,加上不常见的,也只有40余种。这表示在这些座位间存在着明显的连锁不平衡。

补体型的检测一般需要家系采血,至于4个基因型的排列顺序,在其遗传学顺序尚末弄清之前,Alper等是按Bf-C2-C4A-C4B编排的,但在获悉其染色体上排列顺序为C2-Bf-C4A-C4B(从端粒点到着丝点)后则多用后者顺序表示,且多用缩写形式,如C2C、BfS、C4A3、C4B1常写为CS31等等。最早报告的正常人补体型为美国白人,至今已积累到1945条染色体的数据,其中CS31频率最高,约占40%,其次是CS01、CF31、CS30、CS42等,频率超过0.005的约占半数;连罕见型在内,一共检出44种。继后加拿大人、德国人、法国人、西班牙人、黎巴嫩人、南非黑人、美国黑人、日本人及中国人的资料相断问世,对比这些资料发现,共同点不少,但也有不少分歧,对于这些分歧进行分析表明,有些极易理解(如黑人的CF31占首位,因为黑人BfF远较其他人种为高),有些尚难解释。

 

三、MHC扩展单体型

近年研究表明,在正常人以及某些疾病对HLA-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ这三类基因还存在连锁不平衡现象,并构成一些具有分布特异性的大单体型,并先后提出不同的术语加以概括,如MHC扩展单体型(MHC-extended haplotype,EH)、MHC祖传单体型(MHCancestral heplotype,AH)、HLA-补体单体型(HLA-complement haplotype)超型、超单体型、优势等位基因组合等。在目前,EH与AH较常引用。一般目前认为以HLA-[B-(C2)-Bf-C4A-C4B-DR]等。6个或5个座位的同步检测应是最低要求,而且常用HLA-B型进行命名。不过HLA基因DNA分型技术的快速发展,有些在HLA-Ⅱ类血清学分型的基础上加上DNA分型,看来是当前发展的趋势。Alper与Awdeh等人测定过美国白人714条染色体上EH频率,其中以HLA-[B8-CS01-DR3]频率最高,频率超过0.01的EH共有12种。这些EH的组合频率约占检出总EH的30%。他们还提出HLA-EH固定在HLA-B与DR之间的距离约106bpDNA,相当于连锁图距1cM,或重组分数0.01。

Dawkins提出的MHC-AH系指无关个体间相同的保留单体型,或者说存在于无关个群体中单体型特异性的等位基因组合,这在HLA已知基因座位已有证明,但C6p的HLA区还是有不少DNA区尚末发现具体的基因,用HLA-B至TNF之间尚末发现具体基因的DNA探针进行检查发现,这些区也呈多态现象,各段DNA也组成单体型,而且这种单体型也与特定的已知AH有连锁关系。这一发现,无疑对HLA-AH的本质有了进一步的了解。

EH或AAH在人类学研究上具有意义。Fraser等在非洲源黑人中检出4种过去没有报告过的补体型CF(1,90)0、CF63、C(F1)17及CS(3,2,90)0,其中前两种分别与HLA-B42(52、53、58)-DR3和HLA-B70-DR5组成EH,而这两种EH在白人中极为罕见,国外认为非洲源黑人具有独特的HLA-EH。又如中国人与日本人多见的HA前半段为HLA-[A2-Cw11-B46-C2C-BfS-C4A4-C4B2]完全相同,只有DR前者为9,后者为8,DQ前者为9,后者为6,这表示,中日两个人群的AH具有极大的相似性,而在HLA-Ⅱ类外才有分化。撒丁岛人(Sardinian)HLA-EH很受人们的重视,在意大利的撒丁岛,15%的人的EH为HLA-[A30-Cw5-B18-BfF1-DR3-DR52-DQ2],远远超出至今所知的世界人群,而且其C4B与21A基因RELP缺失,即这一单体型为C4及21羟化酶基因重复的祖传单体型。

 

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