14 癞皮病
14.1 历史
早在1735年西班牙的Casal即描述过癞皮病，1771年意大利医生Frapoli命名其为pelle(皮肤)agra（粗糙）。现在知其系一种营养缺乏病，主要是由于缺乏尼克酸（又名烟酸或维生素PP）所引起。尼大克酸于1867年即为有机化学家所知晓，1911年首次从天然物质中分离出来，为烟碱氧化的产物。1913年Funk企图证明抗脚气病的维生素时，也从酵母和米糠中分离出尼克酸，但由于它治疗脚气病无效，所以就不引起人们的重视。过了20年以后，从辅酶II中分离出尼克酰胺，才又引起生物化学家的注意。1935年欧洲三组生化学者同时证实尼克酰胺为NAD的组成部分。1937年首次发现尼克酸和尼克酰胺可治疗狗的黑舌病和人的癞皮病。
癞皮病在19世纪流行于西班牙、意大利、法国、捷克、罗马尼亚、保加利亚及乌克兰，大流行于非洲，尤其在埃及，随后遍及非洲其它地区。在1897年南非洲有牛疫流行，死亡了大量牲畜。在此灾难以前，牛奶尤其酸奶制品是当地土著班图族膳食的主要成分。由于缺乏牛奶，所以断奶的儿童只能用玉米糊喂养；肉类供应的缺乏，致使班图族膳食中玉米的比例加大。故在牛疫流行之后，有大量的儿童与成人发生癞皮病。美国在内战时期癞皮病流行，这是由于战争引起社会贫穷，致使南方各洲的黑人和贫苦的白人对玉米进食量增加的结果。在第二次世界大战前，癞皮病仍然是美国南方各洲的一种重要疾病。后来由于工农业的发展，就业人数增多，贫穷和依赖玉米的程度有所下降，近年来又在玉米中添加尼克酰胺作为预防措施，所以癞皮病的发病逐渐减少。我国有解放前也有癞皮病的报告，新疆某些少数地区居民由于偏食玉米的影响，也曾有癞皮病的流行。近年来采取了积极的预防措施，使发病率大大下降，预计不久即可消灭。
癞皮病在许多过去流行的国家现已消失，在其它地方虽仍存在，也比过去轻了。在欧洲和北美洲，目前少见本病。在印度以玉米和高粱为主食的地区，本病还是很多，有些地区在某些季节约占精神病患者入院人数的十分之一，非洲是唯一仍然把癞皮病作为重要问题的一个洲。在南非洲的一些地区，春夏季仍有癞皮病流行，患者可占门诊病人的半数以上。南非洲癞皮病的增多，可能由于目前玉米是用机器来加工，致使其中所含的色氨酸和尼克酸减少。
14.2 病因
（1）三种不同学说 研究癞皮病病因的历史，说明人类科学知识的积累能如何把不同的学说结合在一起，而最终证实各有其正确的一面。①玉米学说：1735年Casal就认为癞皮病的发病与吃玉米有关。在19世纪发现细菌以后，人们有一种普遍想法，任何找不到病原菌的疾病，都认为可能是由于细菌在体内或体外产生“毒素”所引起；②蛋白质缺乏说：在一个世纪以前，人们很愉就明白，在贫穷的癞皮病患者膳食中，蛋白质是缺乏的。这个学说在1921年得到Wiliam的证实，他在埃及发现癞皮病的发生与摄食优质蛋白不足有密切的关系；③维生素缺乏说：以上两学说，在发现用酵母与肝的提取物中所含有耐热、非蛋白质因子可治疗人的癞皮病以后，有所改变。通过研究肯定了尼克酸是预防癞皮病的因子；④三个学说的调和：由于尼克酸对癞皮病的显著疗效，似乎上述三个学说以后者得到了证实，但是后来的研究结果表明，玉米进食量过多和玉米中所含的色氨酸不足，都是发生癞皮病的原因。
（2）尼克酸与癞皮病 目前公认癞皮病是由于缺乏尼克酸所引起，但实际上玉米所含的尼克酸比燕麦、黑麦及精白面粉所含的高。有人报告在印度癞皮病流行的一些地区，居民玉米膳食中所含的尼克酸比非病区大米膳食中所含的多。解释这种现象发生的原因，是由于玉米中尼克酸是结合型的，不能为人体所利用。根据国内的报告，玉米中结合型尼克酸约占尼克酸总量的64～73%；Kodicek认为，玉米中所含的尼克酸几科全为结合型，游离尼克酸仅为尼克酸总量的2%；Pearson等报告，玉米中游离尼克酸含量为尼克酸总量的40～50%，结合型占50～60%，这与国内的结果相近。近年来Carter与Carpenter报告，成熟谷类的结合型尼克酸在人体和大鼠实验中，都证实其约有三分之一能为机体所利用，这就否定了过去认为结合型尼克酸全不能被人体所利用的说法。
（3）色氨酸与癞皮病 色氨酸是一种必需氨基酸，人体不能制造它，必须从膳食中摄取。在17种氨基酸中，它是结构复杂的一种。色氨酸有许多代谢途径，是许多物质的前体，此克酸即其中的一个。Orten等认为，从色氨酸代谢过程所产生的尼克酸，可供人体尼克酸需要量的一半。玉米蛋白缺乏色氨酸，其含量只及某些其它谷物的一半，例如每100g玉米蛋白含色氨酸65mg，而大米和小麦蛋白则分别含有119与122mg（表14-1）。因此以玉米为主食者之所以发生癞皮病，除了玉米中所含的尼克酸绝大部分为结合型以外，色氨酸缺乏也是发病的一个重要因素。
表14-1 各种食物中尼克酸和某些氨基酸含量（mg%）
| 品名 | 尼克酸 | 色氨酸 | 赖氨酸 | 亮氨酸 | 异亮氨酸 |
| 稻米（籼） | 2.5 | 119 | 277 | 662 | 245 |
| 稻米（梗） | 2.3 | 112 | 255 | 610 | 257 |
| 小麦粉 | 2.5 | 122 | 262 | 763 | 384 |
| 黄玉米 | 1.9 | 65 | 306 | 1274 | 275 |
| 高 梁 | 1.4 | 105 | 232 | 1715 | 399 |
| 黄 豆 | 2.1 | 462 | 2293 | 3631 | 1607 |
| 绿 豆 | 1.8 | 205 | 1488 | 1818 | 775 |
| 豌 豆 | 2.7 | 142 | 1352 | 1827 | 796 |
| 牛 奶 | 0.2 | 42 | 237 | 305 | 145 |
| 鸡 蛋 | 0.1 | 204 | 715 | 1175 | 629 |
| 羊 肉 | 4.9 | 203 | 1460 | 1451 | 735 |
(4)亮氨酸与癞皮病 在印度有一些以高梁为主食的地区，很多居民发生癞皮病。Gpalan认为，这是由于高梁中富含亮氨酸，干扰了体内色氨酸代谢的结果。有人曾经采用“不平衡”这个概念来描述这一现象，当膳食中某些氨基酸含量过多时，可以引起限制氨基酸的需要量增加，也就是说使已感缺乏的氨基酸更加不足。当有膳食中亮氨酸含量过多时，可以引起限制氨基本骄气需要量增加，也就是说使已感缺乏的氨基酸更加不足。当膳食中亮氨酸含量过多时，可使摄食者尿中喹啉酸排出量大增。Ghafoorunissa与Narasinga Rao的实验证实，亮氨酸可使机体色氨酸氧化酶和吡啶羧酸羧化酶活性增强和喹啉酸磷酸核糖基转移酶活性下降（图14-1），这似乎可以说明亮氨酸与癞皮病的关系。但是量近Cunha Filho等报告，初生小鸡喂以高粱饲料可使其肝和红细胞中尼克酰胺腺嘌噙呤二核苷酸磷酸（NADP）含量降低，当在饲料中加入尼克酸以后，仅能使尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）含量升高，而对NADP含量无影响，甚至在饲料中加入亮氨酸也无影响。高粱饮料对年长小鸡则看不到这种作用。作者认为高粱饲料干扰了小鸡体内NAD转转变为NADP，而NADP含量的降低是发生癞皮病的关键，亮氨酸含量的过多并不是一个致病因子。
图14-1 色氨酸代谢途径
注：*表示有B6参加的各种反应。
14.3 代谢途径
（1）色氨酸与尼克酸 尼克酸的衍生物尼克酰胺是辅酶I（又称NAD或DPN）和辅酶II（又称NADP或TPN）的经且成成分。通过这些辅酶，尼克酶参加入体生物氨化还原系统。尼克酰胺参加一系列与生命攸关的生化反应与生理功能。因此，尼克酸同其它B族维生素一样，是一切细胞必需的物质。尼克酸的生理功能有：①合成高能磷酸化合物；②糖酵解；③丙酮酸代谢；④戊糖的生物合成；⑤甘油与脂肪酸的代谢；⑥从蛋白质获取能量。人体尼克酸的来源不仅直接来自膳食中的尼克酸，而通过色氨酸在体内的代谢也可以变成尼克酸（图14-1）。根据人体实验结果，60mg色氨酸在体内可变成1mg尼克酸。因此，在计算膳食中尼克酸含量时，采用尼克酸当量来表示，即尼克酸毫克数加上1/60氨酸毫克数。由于玉米中结合型尼克酸占总尼克酸的64～73%，不能为人体所利用，所以在计算膳食中玉米尼克酸当量时，应除去结合型部分，只能采取原数值的四分之一。
（2）吡哆醇（又称维生素B6，以下简称B6）与色氨酸 在色氨酸代谢过程中，需要多种酶和吡哆醛磷酸盐，也需要硫胺素和核黄素。色氨酸通过吡咯酶的作用变成犬尿素，这步加氧反应需要硫胺素参加。最近报告认为色氨酸先变成甲酰犬尿素，然后再变成犬尿素。犬尿素通过犬尿素羟化酶的作用形成3-羟基犬尿素，这步氧合作需要核黄素参加。犬尿素形成犬尿酸以及3-羟基犬尿素形成黄尿酸，则通过犬尿素转氨酶的作用，这步反应则需要B6参加。犬尿素和3-羟基犬尿素又可以通过犬尿素酶的作用分别形成氨茴酸和3-羟基氨茴酸，这步反应也需要B6参加。3-羟基氨茴酸通过氧化酶的作用形成2-氨基-3-丙烯酰富马酸，随后不需要酶的作用自行变成喹啉酸。有人认为前一步的氧合作用也需要B6参加。当B6缺乏时，用钯氨酸负荷试验可使尿中喹啉酸排出量大增。因此，有人认为从喹啉酸形成尼克酸的过程也需B6参加。后来证实喹啉酸通过喹啉酸磷酸核糖基转移酶的作用，形成喹啉酸核糖核苷酸，后者再通过喹啉酸脱羧酶和B6的作用形成尼克酸核糖核苷酸。2-氨基-3-丙烯酰富马酸也可通过吡啶羧酸化酶的作用形成吡啶羧酸。由此可见色氨酸代谢与B6的关系极为密切。Sarett等报告，癞皮病患者在口服5gL-色氨酸后，尿中排出大量喹啉酸，而正常人排出很少，表明癞皮病患者多伴有B6缺乏。Bapurao等也证实，癞皮病患者在口服2gL-色氨酸以后，24小时尿中排出大量黄尿酸、犬尿酸和喹啉酸，同时血浆中磷酸吡哆醛含量降低，这表明患者同时患有维生素B6缺乏。
14.4 病理
口、舌、食道、胃、肠及阴道的膜都呈现与皮肤相类似的改变，可见萎缩、发炎以及小溃疡。最典型的改变见于肠，可有无数的小溃疡，上面覆盖着纤维蛋白，肠粘膜下有小脓肿，粘液腺呈现囊状扩张。肝可呈现门静脉周围的脂肪变性，中枢神经系统也可有斑状非特异性变性。有一些组织，例如肌肉和受损的皮肤，其中NAD和NADP含量下降。正常胃的泌酸细胞含有大量的吡啶核苷酸，在癞皮病患者中含量降低，故出现胃酸缺乏。脑中5-羟色胺的减少，故出现精神的改变，最明显的为忧郁的表现。5-羟色胺是由色氨想不到答成而来，癞皮病患者主要是缺乏尼克酸和色氨酸。有报告说明癞皮病患者血小板中5-羟色胺含量减少，尿中5-羟色吲哚乙酸排出量出降低。
14.5 临床表现
患者常有前驱症状，如疲劳乏力、一般工作能力减退、记忆力差和失眠等。如不及时治疗，早可出现下列典型症状：皮肤炎（dermatitis）腹泻（diarrhea）和抑郁或疾呆（depression or dementia）。由于此三系统症状英文名词的开头字母均为“D”字，故又称为三“D”症状。这对医学生很有用，因其便于记忆，但在事实上，轻症患者不一定都有腹泻和痴呆。
（1）皮肤 典型的皮肤炎常是对称出现于肢体暴露的部位，以手背、腕、前臂、面部、颈部、足背、踝部最为常见，其次为肢体受磨擦的部位，如肘部、膝盖等处。患部皮肤发红与发痒，尤如日晒斑，与周围皮肤界限清楚。急性患者可伴有疱疹和皮肤破裂，出现渗出性创面，容易导致继发性感染。病情好转以后，大块脱皮而遗留棕黑色色素沉着。慢性病例的皮肤呈粗糙、增厚、干燥、脱屑现象，色素沉着更深。
（2）消化系统 患者多有食欲不振、恶心、呕吐、心前区烧灼感等症状，带有腹泻，但并非一定安生，而慢性病例有时反而有便秘。胃肠症状可因患有肠寄生虫病而加剧。由于非感染性炎症引起胃肠粘膜萎缩，常有腹泻，次数多，大便呈水样，量多而有恶臭，常有慢性胃炎的发生。口腔粘膜红肿常伴有溃疡，可引起疼痛和进食不咽困难。慢性病例舌乳头萎缩，舌面光滑、干燥呈“牛肉”样。经常伴有核黄素缺乏的口角炎和唇炎。
（3）神经系统在轻症患者可有全身乏力、烦躁、抑郁、健忘及失眠等表现。在重症患者则有谵妄、狂燥、幻视纪听、神志不清、甚至痴呆。因此，国外常当作精神病人面受治。在慢性病例常有周围神经炎的症状，如四肢麻木、烧灼感、震动觉和位觉消失，以及感觉异常等表现，。由于位觉消失可导致共济失调。痛苦挛状态和腱反向增强表明锥体束受累合并脊髓后侧柱变性，可能与维生素B12缺乏有关。有时也可发生足下垂和腱反射障碍，这表明周围神经受损。但本病与脚气病有所不同，本病多影响中枢神经系统，在而脚气病则以周围神经为主。然而本病常与脚气病、核黄素缺乏病和其它营养缺乏病时存在。
14.6 实验室检查
尼克酸在人体内两种主要代谢产物为N'-甲基尼克酰胺（简写N-MN）和N'甲基-2-吡啶酮-5-羟酰胺（简称2-吡啶酮）。在正常情况下，成人排出的尼克酸代谢物中，前者占20～30%，后者占40～60%。有人认为更衣室尼克酸营养状况最好的方法是使用2-吡啶酮/N-MN的比值，小于1.0，就表明有潜在性尼克酸缺乏。但是2-吡啶酮测定的方法比较复杂，而且标准品不易订购。所以，国内一般还是采用测定尿中N-MN排出量，作为评定人体尼克酸营养状况的指标，也能真实反映尼克酸是否缺乏。癫皮病患者与健康职工尿中N-MN排出量有很大差别，例如北京职工空腹2h与口服尼克酰胺50mg后，4h尿中排出的N-MN分别为0.31±0.032与3.7±0.46mg；而癫皮病患者则分别为0.12±0.02与0.14±0.04mg；病区社员分别为0.21±0.08与2.03±0.26mg。测定尿中N-MN含量是用荧光法，比较简便，评定标准见表14-2。
表14-2 尿中N-MN排出量评定标准
| 缺乏 | 不足 | 正常 | 充裕 | |
| μg/g肌酐 | <1.5 | 1.5～2.49 | 2.5～3.49 | >3.5 |
| μg负荷4小时尿* | <1.5 | 1.5～2.49 | 2.5～3.49 | >3.5 |
*负荷剂量为口服50mg尼克酰胺
14.7 治疗
为了迅速治疗，最有效的疗法是服用尼克酸或尼克酰胺，后者更好，因其可以避免出现由于尼克酸所引起的皮肤发红和烧灼感。当然这种反应是短暂而无害的，但并不好受，且能引起患者的惊慌。重症患者，尤其是严重腹泻和痴呆者，应进行抢救，迅速纠正水与电解质紊乱，每日口服尼克酰胺200～300mg，分3～4次吞服，直到急性症状消失，恢复正常饮食为止。尽管患者的消化系统有严重障碍，并不影响这种维生素在胃内迅速吸收。因此，无须进行静脉肌肉注射。一般对尼克酰胺的治疗反应迅速，在24小时之内皮肤的红斑即可消失，知色由生肉红变质，知痛减轻，腹泻停止。通常患者的行为与精神症状有明显的好转。但是光靠一种尼克酰胺是不能恢复患者健康的，因为癫皮病患者多同时兼有其它的营养素缺乏，最常见的为蛋白质和B族维生素的缺乏。故在常规的癫皮病治疗中，应提高治疗膳食中的蛋白质含量，同时投给B族维生素和抗坏血酸。
治疗膳食应以高热量、高蛋白、高维生素为宜，蛋白质的质量要好，可用豆制品、蛋、奶、肉等。开始时要少量多餐，纤维素含量要低，以防止腹泻复发。患者的精神状态不佳以及口舌疼痛均可影响摄食，故治疗膳食也要针对患者的具体情况，逐步以流质、软食过渡到正常的饮食。富含尼克酸的食物有肝、肾、牛肉、猪肉、羊肉、鱼、花生、黄豆、麦麸、米糠、面粉、小米：食量中等者有豆类、硬果类、大米、小麦等；而玉米面、土豆、蔬菜、鲜水果、蛋、奶中尼克酸含量很低。详细含量表参阅食物成分表。
14.8 预防途径
（1）膳食的调配 豆类、大米和小麦，不仅尼克酸与色氨酸含量比玉米高，而且所含的尼克酸不像玉米那样绝大部分为结合型的，不能为人体所利用。因此，最合理的调配是在膳食中降低玉米的摄入量，增加豆类、大米及小麦的比例。当然这要因地制宜实行合理的耕作制度，扩大豆类、小麦、稻谷和蔬菜的栽种面积。同时还要发展畜牧业和养鱼业，提高肉、鱼、奶、蛋的进食量。防治癞皮病的根本途径是发展国民经济，提高人民生活水平，只要有了丰富的物质基础，营养状况就能得到改善，癞皮病就可以迅速消失。
（2）玉米中结合型尼克酸的释放 合理的膳食调配要经过较长时间的努力才能达到。所以，在过渡时期可以把玉米加碱处理，使其中结合型尼克酸可得到释放，形成游离尼克酸，能为人体所利用。这样也能达到防病的效果。根据实验结果在玉米面中加碳酸氢钠（俗称小苏打）0.6、0.8或1.0%时，烹调后玉米面中游离尼克酸占总尼克酸的百分数分别为64、82和93。可见加碱愈多，游离尼克酸含量也愈高，只是加碱达1%时碱味太重而不能食用，故加碱以0.6-0.8%为宜。通过动物实验也证明这样加碱处理，玉米释放的游离尼克酸，完全能为机体所利用，其效果与化学合成的尼克酸一样。这样处理对玉米中所含的硫胺素和核黄素也没有明显的影响。
（3）高色氨酸玉米的培育 玉米蛋白的限制氨基酸是色氨酸、赖氨酸和异亮氨酸，若能提高玉米中这些氨基酸的含量，就能纠正玉米的缺点。近年来世界各地都在培育高色氨酸玉米新品种，其中以Opaque-2最受人们重视。这种玉米所含的蛋白质比普通玉米高约1/4，色氨酸含量约为普通玉米的2倍，游离型尼克酸比普通玉米高3倍（表14-3）。这种玉米蛋白不仅色氨酸与赖氨酸的含量高，而且亮氨酸与异亮氨酸之间的比例也较平衡，不至于因亮氨酸含量过高而干扰尼克酸与色氨酸在体内的代谢。通过人体实验，一般中等身材的人，每日只需摄取250g这种玉米，即能达到氮平衡。我国北京农业大学培育高色氨酸玉米，获得良好的结果。我们曾采用他们所培育的O2野鸡红和O2综合种玉米来防治癞皮病，效果显著，亩产相当于当地的玉米，是本病流行地区防治癞皮病的一个优良品种，应提倡大面积播种。
表14-3 每100g玉米中蛋白质、色氨酸、尼克酸含量
| 玉米品种 | 蛋白质(g) | 色氨酸（mg） | 总尼克酸（mg） | 游离尼克酸（mg） | 游离率（%） |
| O2野鸡红 | 11.1* | 103* | 2.9 | 1.78 | 61.4 |
| O2综合种 | -- | 103 | 1.87 | 1.28 | 68.4 |
| 普通玉米 | 8.5* | 49 | 1.50 | 0.60 | 40.0 |
参考文献
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