21 必需脂肪酸缺乏病
21.1 必需脂肪酸的定义与功能
19 29 年Burr用无脂肪饲料喂鼠，初次发现必需脂肪酸（EFA）缺乏所引起的症状，当时不知所缺乏物质的性质，暂定名为维生素F。以后发现多种脂肪酸可以矫正这种缺乏症状。
人体脂肪内的不饱和脂肪酸可分4族：①棕榈油酸族，其母体棕榈油酸（palmitoleicacid），有一个双键，位置在自羧基端开始的第9位，此双键也就是该酸的最后一个双键，位于离甲基末端第7个碳原子处，故为ω-7，可写成9-16:1（ω7）；②同酸族，母体为油酸（oleic acid，9-18:1）（ω9）；③亚油酸族，母体亚油酸（linoleic acid，9，12，15-18:2）（ω6）。④亚麻油酸族，母体为亚麻油酸（ -linolenic acid，9，12，15-18:3）（ω3）。由上述4种母体可延长碳链或去饱和而形成更长链的与更多双键的多不饱和脂肪酸，PUFA-见图21．1。
亚油酸族的亚油酸，Y-亚油酸18：3（ω6），同型Y亚油酸20:3（ω6）与22碳4烯酸20:4（ω6）都是活性很强的必需脂肪酸，而花生四烯酸20:4（ω6）则是活性最强的。亚麻油酸或w3族从营养功能看来与ω6族不同。幼鼠实验，亚麻油酸可以促进其正常生长，但不能预防或治疗EFA缺乏所致教授皮肤症状，ω3族在脑磷脂中含量很丰富，22:6（ω3）是含量最多的脑脂肪酸，ω3族在脑有特殊功能。Crawford and Walter指出亚麻油酸与学习过程有关。过去有人认为
图21-1 高等动物主要PUFA转化通路
内包括哺乳组织中浓度较高的产物。
EFA的构造式应该是距羧基最远的双键，在由末端CH 3数起的第6个和第7个碳原子之间亦即ω6族。但Schlenk和Sand指出ω5、ω7两个奇数族的脂肪酸也有EFA活性，可能完全的EFA活性在构造方面需要是20碳左右（19，20或21）及在长链中心有四个双键。或者是这类脂肪酸的前体，因此在各族中最有活性的EFA是20:4（ω6），19:4（ω5）及21:4（ω7）Houtsmulldfer于1973年指出花生四烯酸有两个异构体，即4，8，11，14-20:4（ω6）与8，11，14，18-20:4（ω2）在防止线粒体严重肿胀方面 也有活性，而对一般听EFA缺乏症状效果不大。
19 30 年Burr提出亚油酸（linoleic acid）、亚麻油酸（linolenic acid）及花生四烯酸（arachidonic acid）三者为必需脂肪酸。 Le Breton 及 Ferret（19 60 年）指出必需脂肪酸应包括二种意义：①可以维持某些生理功能；②不能在人体内合成。如果从第二点来说，亚油酸与亚麻油酸族只能在植物体内合成，人体必需由膳食取得，而花生四烯酸可自亚油酸形成。但对预防及治疗EFA缺乏引起的皮肤症状来说，亚油酸与花生四烯酸的活性强，亚麻油酸则无效，故有人认为亚油酸和花生四烯是必需脂肪酸。但如上所述亚麻油酸对脑有特殊作用，故 James F.Mend认为也许EFA 的定义可以扩展为：“必需脂肪酸是指膳食中的能预防或治疗试验动物脂肪酸缺乏症状的任何一种脂肪酸。”如此，上述有EFA活性的各种PUFA似皆包括在内，此问题尚无最后定论。目前仍有人认为Burr所提三种脂肪酸可认为是EFA 。各种脂肪酸的重要性也与动物种属有关。有些动物如猫由于缺乏代谢亚油酸的酶，必需自食物获得花生四烯酸。各族脂肪酸的重要性也与动物种属有关，在鱼类w3族更为重要，对哺乳类动物则以w6族更重要。
必需脂肪酸的功能可分为两方面 ：
（1）分子构成方面
①构成细胞膜的重要成分。EFA 可合成脂类，膜的磷脂双层中富含EFA。而磷脂双层中脂肪酸组成对正常细胞膜的性质有重要作用。不同组织需要不同性质的膜，构成该膜的磷脂层中所含脂肪酸链的长度、不饱和度与分支对膜的粘度、维持完整性的作用以及转动功能有关。
②合成前列腺素与血小板噁烷，前列腺素PG是脂肪酸的衍生物，可分为PGG、PGB、PGC，PGD、PGE、PGF、；GG、PGH及PGI等9型，各PG之间在某些功能方面有拮抗作用。PG与其前体的关系如下：
| 前 体 | 产 物 |
| 8，11，14，20：3（w6） | PGG1，PGH1，PGE2，PGF1a，PGD2 |
| 5，8，11，14，20：3（w6） | PGG2，PGH2，PGD2，PGF2a， |
| 5，8，11，14，17，20：5（w3） | PGH3，PGA3，PGI3，PGG3，PGF3a |
PGG2或PGH2在血小板内可转变为非常不稳定的、前列腺素衍生物凝噁烷（Thromboxane，TX）TXA2和TXB2有血小板聚集作用；在血管内皮转为PGI2可抑制凝血噁烷的作用。
（2）生物活性与代谢方面
①维持水平衡
②调节胆固醇代谢
③促进儿童生长发育
④维持皮肤健康，促进毛发增长
⑤维持生殖作用
⑥可供应能量
21.2 必需脂肪酸缺乏的病因
脂肪组织的甘油三酯中亚油酸约占1０～12％，一个成人脂肪组织中可能有700g必需脂肪酸，如能自组织动员出一部分EFA可供人体应用数周，能防止必需脂肪酸缺乏，但新生儿体内必需脂肪酸储存很少，较成人易发生必需脂肪酸缺乏症EFAD的可能性大。
发生EFAD的原因有三：
（1）饮食中缺乏必需脂肪酸 可见于婴幼儿，成其是母亲在妊娠哺乳时营养不良，缺乏乳汗，婴儿无适当代乳或离乳食品时可发生本症。新生儿组织中EFA含量很低，如喂给含亚油酸很低的配方牛奶，可加重EFA 缺乏。新生儿缺乏EFA 一周后，就可发生皮肤症状。四个月大的小儿，若喂给脱脂奶粉，由亚油酸生热占总热量的0.1％以下时，三个月后可发生EFA缺乏的皮肤症状。在有严重蛋白质、能量营养不良的Kwashiorkor婴儿，给缺脂高蛋白质食物时，可促进生长发育，但也促使EFAD症状较早出现。学龄儿童在每日吃入的EFA少于3 ～4g时，可得蟾皮症（phrynoderma）。Gopalan认为此病与EFA及维生素B族缺乏有关，给EFA7g·d-1可愈。
（2）长期使用未加脂肪乳剂的静脉营养 这时一方面由于缺乏EFA摄入，另一方面由于持续注射大量葡萄糖而引起高胰岛素血症，发生肝内糖原和脂肪的蓄积过多，导致肝功损害及脂肪肝，同时抑制脂肪分解，阻碍脂肪组织中储存的必需脂肪酸释放入血，因而发生EFAD。成人可于用三天至四周不含EFA的静脉营养后，发生EFAD的生物化学变化，经1～2个月后发生临床症状。对小儿则发病更快。胖人敏感性较低。
（3）小肠切除术后 因各种原因切除了大部分小肠的病人，在口服脂肪后可引起腹泻，故常采用低脂膳 ，而引起EFAD。
21.3 症状
Burr1929年给刚离乳幼鼠以无脂饲料，它们在2～3贮存器内能正常生长，然后生长速率下降，到8～10周停止生长，同时可见皮肤上有湿疹样鳞皮，尤以尾部更为明显。除鳞状变外，还可坏死，脚爪及全身各部皮肤无处不受影响，口周围皮肤粗糙、脱毛，肩胛中间最为明显。
人类缺乏EFA的症状与鼠相似。
（1）皮肤症状与失水 由于细胞膜构造及功能失常所致，实际上所有易于见为的缺乏症状皆因此而起。毛细血管通透性及脆性增加，红细胞脆性增加，易发生渗透性溶血，线粒体异常肿胀。皮肤呈现干燥、脱屑、肥厚、鳞皮、毛发稀疏，发生红色斑疹或丘疹，有的婴儿经三个月无脂静脉营养后，三个半月发生躯干及四肢片状剥脱性皮炎。一般皮肤症状先见于前臂，个别成人皮肤症状不明显。
（2）生长发育速率降低 由于线粒体功能失常，导致代谢率增高，而致能量不足，因而婴儿生长迟缓。
（3）肠胃道及肝、肾异常 因肠道粘膜细胞分泌脂肪微粒的能力降低，而致肠内膜细胞中充满脂肪，可以导致腹泻。肝脏释放极低密度脂蛋白的能力也降低，脂肪在肝中存积而形成脂肪肝。又由于脂肪中前列腺素缺乏，不能抑制脂解作用，因而大量脂肪酸涌向肝脏，也促进脂肪肝的形成。肾脏可有退行性变化。
（4）血小板功能失常 由于前列腺素合成受影响，血小板粘附性增加，易于聚集，但有的EFA缺乏的新生儿发生血小板解聚异常迅速，以致有出血倾向。由此可见，EFA缺乏症状反映了前列腺素缺乏的症状。
（5）易感染 用缺少EFA的奶制品喂养的婴儿，易于感染，EFAD患儿可死于感染。
（6）血脂及体脂组成异常 用无脂肪的静脉营养几日后，就可发现血清甘油三酯中16:1及18:1脂肪酸较对照者增加，这是由膳食中碳水化合物形成的。正常婴儿胆固醇酯中的脂肪酸主要为18:2ω6及18:1ω9，含20:4ω6可达54±1.6％ ，而20：3ω9仅有痕迹量。缺乏EFA时，20:3ω9升高，20:4ω6降低。血清磷脂中的脂肪酸构成的变化最明显，因其中含有更多的20：4ω6及其长链多不饱和脂肪酸，缺乏EFA时可首先见到血清磷脂中16:1及18:1增加，20:4ω6及18:2ω6及18:2ω6降低，20:3ω9增加，然后血清中有同样变化。血清中w6脂肪酸减少后，继之以脏器脂类中w6脂肪酸的减少。成人血浆及血小板中脂肪酸组成也有类似变化。婴儿血中脂肪酸组成变化快，可能因其体内18:2ω6储存少而生长组织对其需要更高之故。如一个婴儿4月用无脂静脉营养4.5个月后，死于感染，其血清卵磷脂中20:3ω9/20:4ω6比值为5.95，胰、肝、肾上腺、肾、结肠、脊髓中脂肪酸此比值分别为6．0、4．95、3．93，2．69、2．53，及1.1。20:3w9/20:4w6比值也可简作T3/T4（表21-1）。
表21-1正常成人与EFAD患者血浆及血小板中脂肪组成（％）（X±SE）
| 脂肪酸 | 血浆管 | 血小板 | 血清卵磷脂 | ||
| 正常人（8例） | EFAD患者（9例） | 正常人（11例） | EFAD患者（9例） | DFAD婴儿 | |
| 16:0 | 18.9±0.6 | 24.2±0.81 | 19.0±0.78 | 21.7±1.7 | 30.1 |
| 16:1ω7 | 3.8±0.42 | 16.9±1.0 | 6.5±0.74 | 11.6±1.2 | 5.5 |
| 18:0 | 3.9±0.24 | 4.50±0.24 | 7.1±0.68 | 5.5±0.58 | 12.3 |
| 18:1ω9 | 17.9±0.85 | 24.8±0.95 | 22.8±1.2 | 21.3±1.1 | 30.8 |
| 18:2ω6 | 38.3±1.8 | 12.2±1.9 | 17.3±1.6 | 14.8±4.8 | 1.8 |
| 18:3ω3 | 0.64±0.06 | 0.41±0.27 | 0.56±0.11 | 0.92±0.86 | — |
| 20:0 | 0.83±0.06 | 1.3±0.17 | 0.61±0.08 | 1.2±0.49 | — |
| 20:3ω9 | 0 | 1.6±0.21 | 0 | 1.1±0.08 | 13.1 |
| 20:3ω6 | 1.1±0.09 | 1.4±0.09 | 1.0±0.13 | 1.5±0.41 | — |
| 20:4ω6 | 8.1±0.38 | 5.1±0.34 | 9.6±0.94 | 6.3±0.98 | 2.2 |
| T3/T4 | 0 | 0.31±0.05 | 0 | 0.20±0.01 | 5.95 |
21.4 诊断
如前所述EFAD患者血浆中脂肪酸组成有变化，最明显的是正常人血浆中20：3ω9为痕迹量，EFAD患者20：3ω9增多。正常情况下亚油酸可以抑制油酸的代谢，18：1ω9很少形成20:3ω9，当ω6脂肪酸缺乏时，18:1ω9代谢不受抑制，20:3ω9形成较多（见图21.2），18:3ω9与20:4ω6的比例增加到较大，一般认为血浆中T3/T4比值（triene/tetraene）>0.4表示有EFAD，Holman 1979年提出此值>0.2表示有EFAD。有人认为血清中磷脂内含有的20:4ω6及其他长链PUFA 所占比例较大，可作为观察膳食中EFA含量影响的最佳指标。Martin Preaene认为如检查EFAD患者血浆吕磷脂酰胆碱（即卵磷脂）中的脂肪组成，triene/tetraene比值可定为“1”，较更有临床意义。一般在血中脂类的T3/T4比值有显著变化后，至少一方有临床症状出现，故可用此比值作为EFAD早期诊断指标。而皮肤症状及营养史可作为临床症状的诊断指标。
图21-2 亚油酸对油酸代谢的限制
21.5 治疗
实验动物出现的EFAD，除性腺萎缩外，皆可治愈。人体的EFAD可用EFA治愈。EFA入体途径有三①如胃肠道吸收良好，可能自膳食供应。不能正常用膳而需鼻饲者，可采用各种经肠营养用要素膳，其中含有足量蛋白质、脂肪及热能。国外几种口服或管饲膳食的营养素含量见下表21-2。国内已研制应用。因静脉营养需作静脉穿刺，并有感染的可能，现对不能正常用膳的病人应尽量采用管喂，静脉营养可适用于家庭病床。
表21-2 国外几种口服或管饲用膳的蛋白质与脂肪含量
| 商 品 名 | 用量（ml） | 蛋白质（g） | 脂肪（g） | 热能（kJ） |
| Fortison energy plus | 2000 | 100 | 130 | 12600 |
| Ensure plus | 1800 | 104 | 101 | 11928 |
| Isocal | 1896 | 64 | 84 | 8484 |
| Ensure | 1886 | 70 | 70 | 8400 |
| Nutrauxil | 2000 | 76 | 68 | 8400 |
| Clinlfeed protein rich | 1875 | 150 | 55 | 10500 |
| Nutranel | 1750 | 80 | 20 | 8400 |
②可自静脉输入脂肪乳剂，脂肪乳剂是由脂肪（开始用棉籽油，现多用豆油，也有用龚花油者），以起稳定作用的乳化剂（如大豆磷脂、卵黄磷脂）乳化，加入保持水相等渗的物质如葡萄糖、山梨醇、甘油等制成的乳剂。乳化后脂肪颗粒直径小于0.5um，10％乳剂能供能量4620kJ，无抗原性，可反复应用。其脂肪微粒入体后清除与血浆乳糜微粒、甘油三酯清除的动力学相同。国际静脉营养学会提议，静脉营养液热量分配是氨基酸20％，糖类50％，脂肪30％，三者之外还要加上无机盐与维生素。脂肪乳剂剂量是1～2g·kg-1·d-1，有人用到4g·kg-1·d-1，现将国内外常用品种列于表21．3。不论口服或静脉输入，亚油酸所供热能必需超过总热能的2％，为治疗EFAD，静脉或口服上述含脂肪制剂应在11天以上方有效果。
③经皮肤涂抹，作过肠切除或有其他肠道疾患不能口服脂类者，可用葵花籽油直接搽在EFAD病人皮肤上，仅需2～3mg·kd-1·d-1就能纠正皮肤症状，治疗后1～2周，血清T3可从治疗前的10～12％下降到<4％，12周后降为1％，亚油酸从2～4％升高到18～20％。
表21-3 国内外几种脂肪乳剂组成（静脉注射用）
| 原料 | Intralipid 瑞典制 | Lipofundins 西德制 | Intralipos 日本制 | Infatmul中国制 | |||
| 油脂% | 10% | 20% | 10% | 20% | 10% | 15% | |
| 大豆油（g） | 100 | 200 | 100 | 200 | 100 | 150 | |
| 大豆磷脂（g） | 20 | 20 | 7．5 | 15 | 15 | ||
| 蛋黄卵磷脂（g） | 12 | 12 | 12 | ||||
| 甘油（g） | 25 | 25 | 25 | 25 | |||
| 山梨醇（g） | |||||||
| 木酮糖（g） | |||||||
| 加蒸馏水至 | 1升 | 1升 | 1升 | 1升 | 1升 | 1升 | |
21.6 预防
（1）营养卫生知识的广泛宣传 让广大群众了解热能及各种营养素的生理意义，EFA对人体机能的重要性及来源。需要量及补充方式。宣传母乳喂养，因人乳中亚油酸较多，人乳喂养儿血磷脂中T3/T4低于牛乳喂养儿。
（2）研究不同人群EFA需要量、供给量，EFA 的供给量应能预防皮肤病变，并促进儿童生长发育。Cuthbertson测知婴儿需要15mg·100kj，EFA供热至少应为总热能之0.6%，Holman认为EFA 供热占总热能的1．4%更好。较大儿童EFA 供给量应该是5～10g·d-1。成人患者需要EFA48mg·100kJ或EFA 供热占总热量2%，EFA需要量与患者饥饿程度及分解代谢加速的程度有关。对健康成人需要量稍低，达到热量的1%时，可避免皮肤症状发生。
（3）EFA主要食物来源是植物油，其他食物中也有少量见表21-4。
表21-4 每百克食物中亚麻油酸与亚麻油酸含量
| 食物名称 | 脂肪含量（g） | 亚汪酸含量（g） | 亚麻油酸含量（g） |
| 猪油（炼） | 99 | 8.2 | 0.2 |
| 鸡油 | 99 | 24.5 | 1.3 |
| 豆油 | 100 | 52.2 | 10.6 |
| 玉米油 | 100 | 47.8 | 0.5 |
| 花生油 | 100 | 37.6 | … |
| 芝麻油 | 100 | 43.7 | 2.9 |
| 菜子油 | 100 | 14.2 | 7.3 |
| 棉子油 | 100 | 55.6 | … |
| 猪 心 | 6.3 | 1.5 | 0.3 |
| 鲤 鱼 | 2.7 | 0.4 | 0.1 |
（4）EFA用量亦不可过多。最大的摄入量不得使其热比超过40%。膳食EFA对一些脂肪酸合成酶不抑制作用，由于脂肪合成受抑制，膳食中脂肪可沉积于体脂中。摄入大量EFA的害处是：①增加维生素E的需要量，由于PUFA半寿期比维生素E长，所以在给大量PUFA后，虽再降低PUFA，组织中维生素E储存量仍低；②由于PUFA对各种细胞的生长都可加强，故对恶性肿瘤细胞生长，尚无定论；③PUFA可生成过氧化物，但过氧化作用并非随处发生，而是在细胞膜部位脂质双层的PUFA，在组织分裂时遇到含铁的本科氧及其他前氧化剂（proxident），如抗坏血酸等才能发生，平时与这些物质并不相遇。活体组织可吸许多方法保持自己不被氧化，主要保护物是生育酚，故食入PUFA必须同时食入维生素E，酒精可引起肝线粒体膜的过氧化，不宜多饮用。
（5）医生要避免医源性的EFAD，对必需使用肠外营养的病人必须在氨基酸、葡萄糖之外给脂肪乳剂。不能口服脂肪者也可用皮肤上涂抹植物油的方法经皮供给EFA，医生对患者食用EFA的具体数量与来源应予指导。
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