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 《急诊医学》 > 第六篇 血液系统疾病急诊

第40章 白血病急诊

白血病是造血组织常见的恶性疾病,在儿童和青年的恶性肿瘤中列居首位。其特征是某一类型白细胞及其前身细胞在骨髓及其他造血组织中呈异常的弥漫性增生,并浸润各组织器官产生各种症状,外周血中白细胞有质和量的变化。近年来由于治疗的进展,某些类型白血病已有得到长期生存者。本病有时发病很急因而急诊,及时准确作出诊断才能有针对性处理。

一、病因

尚未彻底阐明,本病可能由于多种因素相互作用的结果。

(一)电离辐射 射线可诱发白血病已被证实,但它在白血病病因中只占很少一部分。

(二)化学因素 在人类中肯定能引起白血病的化学物质有苯及其衍生物甲苯。

(三)病毒 现已分离到C型RNA逆转录病毒(HTLV-1型)为成人T淋巴细胞白血病的病因,但其他类型白血病是否也与病毒有关尚待进一步研究。

(四)遗传因素 已有证据表明遗传缺陷可能导致白血病。

(五)基因突变 近年的研究认为染色体异常与易位与细胞癌基因被激活而失控,发生了白血病。

二、分类与分型

白血病通常根据自然病程及骨髓中原始细胞的多少分为急性与慢性;又根据增生的细胞系统分为粒细胞、单核细胞、淋巴细胞白血病及一些特殊类型白血病,如毛细胞白血病等。

(一)急性白血病 是一组在形态学方面极多样化的疾病,由于分类对治疗有实用价值且统一分型的命名有利于经验交流,近十多年来大多数国家逐渐采用FAB协作组(由法国、美国和英国7位血液学家组成)在国际上提出的命名方案。

1.急性淋巴细胞白血病(ALL) 根据形态学分三型:L1型(儿童ALL85%为止型);L2型(成人ALL以L2型占多数);L3型(少见)。

2.急性非淋巴细胞白血病(ANLL)或急性髓性细胞白血病(AML)根据形态学分7型:M1型(粒细胞未分化型);M2型(粒细胞部分分化型);M3型(颗粒增多的早幼粒细胞型);M4型(粒-单细胞型)尚有一变异型M4E;M5型(单核细胞型),又分M5a及M5b;M6型(红白血病);M7型(巨核细胞型)。

分型除依赖光镜下形态学检查外,尚需借助细胞化学染色和(或)免疫学方法,互为辅助诊断。

(二)慢性白血病 主要分为两类。

1.慢性粒细胞白血病(CML) CML的病程分慢性期及恶变期两个阶段。

2.慢性淋巴细胞白血病(CLL)。

三、临床表现

(一)急性白血病 发热、出血、贫血及浸润为急性白血病四大主要临床表现。发热常为首发症状。贫血早期即可发生,呈进行性加重。出血可轻可重,部位以鼻腔、口腔、皮肤为多见,严重者可有脏器及颅内出血等。白血病细胞浸润各脏器及组织,由于浸润程度及部位不同,临床表现而有差异,例如肝、脾、淋巴结肿大,骨及关节疼痛,颅神经麻痹,胸腔积液,牙龈乳头增生,单侧眼球突出,睾丸无痛性肿大等。

(二)慢性白血病 CML在慢性期阶段症状不多,有些乏力,消瘦及低热等。恶变期之后可有高热、骨关节痛、贫血、出血等急性白血病表现。CLL早期症状也不多,乏力、消瘦、淋巴结肿大等,晚期多有贫血、出血、感染及恶液质。

四、实验室检查

(一)急性白血病

1.外周血检查 贫血,白细胞计数可减低、正常或增高,血小板计数多减少,血片分类有不同数量的原始及幼稚细胞,在ANLL可见棒状小体(Auer小体)。

2.骨髓检查 骨髓增生程度可自明显活跃到极度活跃(个别病人增生低下),原始及幼稚细胞显著增生,红系大多明显减少(M6型红系亦增生,且可见幼红细胞类巨变),巨核细胞也明显减少。

3.其他 血尿酸多增高,脑膜白血病时脑脊液可找到幼稚细胞。

(二)慢性白血病

1.外周血检查 白细胞计数明显增高,分类可见中幼、晚幼粒细胞以及嗜酸、嗜碱粒细胞增多,是CML主要特征。白细胞计数增高或正常,但以淋巴细胞明显增多,且分类中成熟淋巴细胞占60%以上是CLL主要特点。CML及CLL早期可无贫血,血小板正常(CML可增高),晚期均可出现贫血及血小板减少。

2.骨髓检查 CML示粒系统明显增生,中幼、晚幼及杆状粒细胞增加,原粒及早幼粒可稍偏高,嗜酸及嗜碱粒细胞增多。CLL示增生活跃,成熟淋巴细胞在40%以上,原始淋巴细胞不超过2%。

3.其他 ph1染色体阳性可见于CML。而CLL血清中免疫球蛋白常减低。

五、急性白血病的诊断

除临床表现及外周血象有变化外,最重要的骨髓涂片检查某一系列的原始及幼稚细胞高于30%以上才能诊断(注意与骨髓增生异常综合征及类白血病反应相鉴别)。

六、急性白血病的治疗

除支持疗法外,近10多年来采用诱导缓解、长期维持并强化的间歇联合化疗方案。治疗分三个阶段。

(一)诱导缓解期 采用联合数种作用于细胞周期不同时相且毒性不同的药物,大剂量短期冲击杀灭白血病细胞,促使骨髓原始及幼稚细胞下降至5%以下,达到所谓的骨髓完全缓解。此期需应用几个疗程不等,若无效则另换方案重新诱导。

(二)巩固治疗期 继续应用原有治疗方案巩固1~2个疗程。目的使体内残存的大量白细胞进一步被消灭。

(三)维持治疗期 此期应用小剂量的化疗药物,轮流单药序贯,并定期给以短疗程强化治疗,目的延长缓解期。至于维持治疗的时限可3~5年不等。

此外,尚需防治中枢神经系统白血病,定期鞘内注射化学药物。男性患者应定期检查睾丸是否肿大,若有浸润不加以治疗可成为白血病复发的潜在病灶。

七、常见的白血病急诊及处理

(一)出血 白血病的出血可遍及全身各部位,致命的出血需要及时处理。

1.由于急性白血病并发弥散性血管内凝血(DIC)引起的严重或广泛出血 急性白血病细胞可释放凝血活酶样物质激活凝血系统,产生典型的DIC,尤以M3型发生率最高,其次为M5型,而ALL较少发生。M3型特点是发病急,病情较凶险,出血倾向可严重,自然病程短,大约两周左右,常死于脑出血或胃肠道出血并感染等。此型报道于1957年,约占急性白血病的6%,过去病死率高,近年来有效的化疗药物增多,M3的预后大为改观,若治疗及时并处理恰当,常可获得长期生存。因此,遇有患者皮肤出血呈瘀点或大片瘀斑,穿刺部位易发生皮下出血或血肿,或多部位出血;如鼻腔、牙龈、口腔粘膜、球结合膜下、眼底等出血,严重者咯血、便血、尿血等,肝、脾及淋巴结肿大及胸骨压痛不明显者,应急查外周血尤其是血涂片,并同时静脉取血测凝血时间、凝血酶原时间、3P试验、纤维蛋白原半定量、优球蛋白溶解试验、FDP定量等检查。若血涂片发现有多数异常的早幼粒细胞(胞浆内充满粗大和深染的嗜苯胺蓝颗粒,但有时可为淡黄色细小颗粒),M3型多可基本确定(仍需作骨髓确诊,但有时涂片常不满意,因此型早期有高凝,骨髓液很易凝固)。若凝血时间缩短,凝血酶原时间延长,纤维蛋白原减少,3P试验阳性,FDP定量增加则说明存在DIC,应给以肝素治疗。由于白血病细胞的促凝活性增高是发生DIC的起因,不消灭这些细胞就不能从根本上解决,因此需要早期进行化疗。然而化疗又使白血病细胞大量破坏,常又诱发或加重DIC,所以必须化疗与抗凝同时进行,即肝素治疗1~2天后开始同时进行化疗。目前对M3型的抗凝治疗与其他病因引起的DIC有些不同,即肝素应用的剂量应更偏小,一般第1日可50~100mg静滴,以后每日25~50mg维持,5~7天即可停用。至于化疗方案,前几年国内多采用HO-AP方案(高三尖杉、长春新碱、阿糖胞苷及强的松),1987年全国白血病化学治疗讨论会上,上海血液学研究所使用全反式维甲酸诱导分化治疗M3型23例,其21例获得完全缓解,且无一例发生DIC。因此,可采用HOAP半量的方案或小剂量高三尖杉加口服维甲酸的方案。至于DIC过程中是否联合应用纤溶抑制剂则取决于临床过程(DIC晚期或优球蛋白溶解少于90分时要用)。如出血倾向严重,已用肝素后或化疗开始后,应每日或隔日输以新鲜血(库存血会加重DIC,不宜用)补充所缺乏的凝血因子。M3型大多数白细胞计数均偏低,不能因此而推迟化疗。

2.由于血小板减少或血管壁遭浸润破坏而引起的出血

(1)脑出血:常为白血病致死原因之一。白血病脑出血前常先已有皮肤粘膜的出血及贫血等病史,诊断未明确前可按一般处理原则,如保持安静、避免搬动、给氧等。诊断明确后输注浓缩血小板悬液或新鲜血,静脉滴注肾上腺皮质类药物如氟美松20mg/d,分次静滴,及每6~8h静脉速滴20%甘露醇250ml,目的减轻脑水肿以防止脑疝。

(2)胃肠道出血:由于血小板减少或白血病细胞局部浸润引起溃疡出血均有可能。除输新鲜血外,上消化道出血可口服或胃管注入冰生理盐水200ml内加正肾上腺素8~10mg,也可口服云南白药、三七粉、凝血酶或鲜藕汁,也可试用静脉滴注甲氰咪胍。下消化道出血可试用琥珀酸氢考100~200mg加100ml生理盐水保留灌肠。

(3)阴道出血:如为月经经血量过多,可肌注丙酸睾丸酮100mg,每日1次,连用3~5天,并可于月经第5日开始复方十八甲(避孕药)较长期服用,暂时避免月经来潮,以免加重贫血。如为年青女性可试用苯甲雌乙醇以达到止血目的。阴道出血一般多来自宫腔内出血,如子宫功能性出血,但对年青女性仍应注意除外流产、宫外孕等可能。此外有提出采用三联药(丙酸睾丸酮、乙菧酚及黄体酮),但对白血病病人不合宜,因止血后尚有撤退出血问题,年龄较大的妇女可请妇科会诊,可否采用棉酚治疗,促使绝经。若出血量很大,不能止住,亦需征求妇科意见有无子宫填塞或子宫切除的适应证。

(4)鼻衄:是白血病最常见的出血。出血量不大时,鼻部冰袋冷敷,局部压迫止血可用沾有肾上腺素、麻黄素等血管收缩剂的纱条填塞,或沾有凝血酶、中药止血粉等纱条填塞。若出血量大需请耳科医生协助前、后鼻道均填塞。需要注意的是填塞物应于48h,最迟不能超过72h取出,否则易引起局部继发感染。

(5)牙龈渗血:亦可采用局部冰敷或压迫止血(附以止血药物),佐以1.5%双氧水或凉血、止血的中药汤剂含漱。

3.获得性凝血因子异常的出血 一部分已确诊的白血病在门诊进行化疗,晚期病人应用大剂量化疗有时对肝功能有明显损害,例如ALL晚期应用左旋门冬酰胺酶或中~大剂量氨甲喋啶等治疗,若发生出血而急诊时,应想到此种可能性。因许多凝血因子是在肝脏合成,肝有实质性损害时易发生出血倾向,其中以维生素K依赖性凝血因子的合成障碍最常见。除应停止化疗外,应输新鲜血浆,并给以维生素K静注及保肝治疗。

(二)发热 白血病患者若以发热为首发症状急诊时,如不详细查体常可误为感冒等;应注意检查有无皮肤、粘膜苍白、出血点,不对称的眼球突出(眼眶为绿色瘤的好发部位),牙龈乳头是否肿胀、增生、易出血,口腔有无溃疡,唾液腺及泪腺有无肿大,胸骨后有无疼痛,肢体骨及关节有无触痛,肝、脾、淋巴结是否肿大等。如有可疑应查全血象,仅查白细胞计数易于漏诊。发热主要与感染有关,因正常白细胞减少以及免疫功能降低所致。其次与白血细胞增殖代谢亢进有关。初发的白血病未治前早期的发热,一般较易控制;而经过多次化疗病情未控制或复发及晚期病人的发热较难控制。因经多次化疗机体免疫功能低下,加以粒细胞减少,炎症反应低下,感染部位多而潜在,常不易找到明显的感染灶。尤其患者经常到医院就医,而医院病原菌多而杂,且常为耐药菌株或真菌、病毒等。遇到白血病长期发热而未得到控制者,应注意①积极寻找感染灶及病原菌的检查,可摄胸片、血培养(包括厌氧菌培养)、咽拭子及痰培养,痰抗酸杆菌及口腔涂片等检查。②根据医院资料经细菌学证实的感染中,革兰阴性杆菌的感染明显高于革兰阳性球菌的感染,因此,在未获得细菌培养结果前,选择包括对革兰阴性杆菌有效的广谱抗生素,或联合有针对性的抗菌药物,并最好经静脉给药。③注意除外真菌感染,可多作口腔或痰涂片检查,如发现有鹅口疮,并疑及有呼吸道或胃肠道真菌感染时,可加用5-氟胞嘧啶或克霉唑治疗。④若长期发热而自觉症状尚好,未找到明确感染灶者亦可试用抗痨试验治疗一时期。⑤中性粒细胞明显减少者,有条件时输粒细胞或输新鲜血细胞成分(离心沉淀移去血浆)。⑥凡局部有感染灶者应注意同时进行局部处理,如口腔溃疡感染、肛周感染、软组织感染等可局部清洁后加用中药外用等治疗。⑦初治或白血病复发伴发热而又未发现明确的感染灶时,可能为白血病本身所致,可在抗感染的同时进行化疗。

(三)贫血 白血病的贫血有时与出血程度并非平行,因贫血是由于红细胞生成受抑制,并与红细胞寿命缩短、无效性生成增加以及溶血或广泛出血丢失有关。一般早期ANLL较ALL贫血为明显,尤以M6型。白血病进行化疗亦常加重贫血,如化疗引起骨髓抑制贫血更为明显。严重贫血可诱发心力衰竭而导致急诊,此时应及时输红细胞或新鲜全血,并给以利尿剂、氧吸入等,单纯给强心药物并无益处。在CLL病人约有20%~30%患者在晚期可发生自家免疫性溶血性贫血(抗人球蛋白试验阳性),应给以肾上腺皮质激素治疗。

(四)骨及关节剧痛 白血病细胞大量增殖浸润骨皮质和骨膜可造成肢体骨及关节剧痛,但局部无红、肿、热现象。此情况多见于ALL,有时见于CML急变时。病人常呼叫,辗转不安,遇此情况应提高警惕,免误诊为风湿病。确诊后需给以强效镇痛剂,并及时早日给以化疗。

(五)急性肾功能衰竭 急性白血病化疗时因有大量白细胞被破坏,血尿酸更加增高。若化疗期间胃肠道反应重(呕吐、进食少),则脱水尿少,当肾小管pH低于5.5,则尿酸易在远端肾小管、集合管结晶沉淀,造成阻塞性肾脏损害,严重者产生急性肾功能衰竭。此时应补液、静滴碳酸氢钠以碱化尿液,必要时进行血透析或腹膜透析。

(六)中枢神经系统受侵犯 白血病细胞浸润中枢神经系统甚为常见,尤以ALL发生率高。中枢神经系统白血病可发生在白血病病程的任何阶段,虽然大多数病例发生于白血病确诊后,甚至常在白血病治疗完全缓解后,因此,不难诊断。但有一小部分(本院资料约11.2%)却以头痛、呕吐、脑神经麻痹、尿潴留,甚至昏迷为首发症状,虽然于急诊时已作腰穿,但由于未作脑脊液找幼稚细胞检查,也可误为结核性脑膜炎。若能仔细查体此时患者多已有贫血,如作全血象检查,常可及时发现白血病。因此,提高此方面认识,多加以警惕,及时作出正确诊断也是不难的。脑膜白血病确诊后可腰椎穿刺、鞘内注射氨甲喋呤10mg及氟美松2mg,但注射要缓慢,边注射边反覆抽吸脑脊液与药液混匀,以免药液浓度高而刺激脑脊髓。

(七)其他 CML患者由于巨脾个别病例于诊断前、后因外伤可发生脾破裂而急诊,此时需紧急手术治疗。某些化疗药物如柔红霉素注射到血管外而发生局部肿胀甚至坏死而急诊,或化疗药物的副作用,如出血性膀胱炎等。

 

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