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 《血液病学》 > 第五节 出血性疾病(hemorrhagic Disorders)

血友病(Hemophilia)

血友病是一组先天性凝血因子缺乏,以致凝血活酶生成障碍的出血性疾病。其中包括血友病甲(因子Ⅷ、AHG缺乏),血友病乙(因子Ⅸ缺乏、PTC缺乏)及血友病丙(因子Ⅺ、PTA缺乏)。血友病甲多见,约为血友病乙的七倍。

遗传方式与发病机理

先天性因子Ⅷ缺乏为典型的性联隐性遗传,由女性传递,男性发病,控制因子Ⅷ凝血成分合成的基因位于X染色体。患病男性与正常女性婚配,子女中男性均正常,女性为传递者;正常男性与传递者女性婚配,子女中男性半数为患者,女性半数为传递者;患者男性与传递者女性婚配,所生男孩半数有血友病,所生女孩半数为血友病,半数为传递者。约30%无家族史,其发病可能因基因突变所致。

因子Ⅸ缺乏的遗传方式与血友病甲相同,但女性传递者中,因子Ⅸ水平较低,有出血倾向。因子X1缺乏,均导致血液凝血活酶形成发生障碍,凝血酶原不能转变为凝血酶,纤维蛋白原也不能转变为纤维蛋白而易发生出血。

【临床表现】

出血特点是延迟、持续而缓慢的渗血,可自发出血,但主要是轻伤后出血不易停止。因子Ⅷ、Ⅸ缺乏出血较重,二者临床表现无差别;因子Ⅺ缺乏症状轻,自发性出血者甚少见。因子浓度越低,出血越严重。

一、皮肤粘膜出血

最常见,多发生于轻伤之后,出现顽固的持续的渗血,可长达数日或数周之久,如鼻衄及拔牙后出血。

二、肌肉出血

皮下及肌肉出血,可形成血肿,多于外伤后数日始形成。时间久者血肿周围可形成伪包膜,称血友病性血囊肿,压迫和破坏周围组织。

三、关节出血

为血友病的特有症状,发生率约7080%,轻型患者少见。主要发生于血友病甲,各关节均可累及,依次为膝、踝、髋、肘、腕、肩及手指小关节,先有疼痛和压痛,继之肿胀。轻者无后遗症,重者关节强直及畸形,相应部位肌肉萎缩。

四、内脏出血

血尿有消化道出血亦较常见,但较上三者为少。颅内出血发生率为2.57.8%,死亡率高,一般在硬膜外出血或蜘蛛膜下腔出血。

【实验室检查】

一、常规检查

出血时间、血小板计数、凝血酶原时间均正常。凝血时间(试管法)在重型血友病延长(V111:C浓度低于12%时延长,>4%可正常)。

二、初筛试验

①凝血酶原消耗试验(PCT),正常>25秒,<20秒为异常。②白陶土部分凝血活酶时间(KPTT),是敏感的过筛试验。一般以3545秒为正常范围,超过正常对照10秒以上有意义。Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、凝血酶原和纤维蛋白原减少时也可延长,须加鉴别。③简易凝血活酶生成试验(STGT)正常值为1014秒,>15秒为异常。

三、确诊试验

用凝血活酶生成试验(STGT、BiggsTGT)做纠正试验,确定血友病类型。利用下述纠正剂特点,即能对三种血友病做出鉴别。

表5-5-4 确定血友病类型的常用纠正剂特点

纠正型因子Ⅷ因子Ⅸ因子Ⅺ
正常血浆
贮存血浆
正常硫酸钡吸附血浆
正常血清

四、因子活性测定

采用一期法,将已知有关因子缺乏的血浆做为基质血浆,加入兔脑浸出液,白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆,按凝固时间制成有关因子活性曲线。然后对受检标本进行换算,以确定病情程度,根据Ⅷ:C百分率分型,重型<2%,中型25%,轻型625%,亚临床型>45%。因子Ⅸ分型不同。

【诊断及鉴别诊断】

根据男性患者(因子Ⅷ、Ⅸ缺乏),有家族史,性联隐性遗传(因子Ⅺ缺乏为常染色本不完全隐遗传),有关节、肌肉等出血特点;实验室检查KPTT、STGT异常,纠正试验及相应凝血因子减少等,诊断无困难。

血友病须与血管性假血友病(Von Willebrand病)鉴别,后者的特点是常染色体显性遗传,血浆中缺乏因子Ⅷ相关Vw因子(ⅧR:WF)及因子Ⅷ相关抗原(ⅧR:Ag)。Ⅷ:RWF具有ⅧR:RCF,ⅧR:WF/BT和ⅧR:WF/GB活性。本病特点是出血时间延长,阿司匹林耐量试验阳性,血小板对玻璃珠的粘附性降低,对瑞斯托霉不聚集,血浆中因子Ⅷ:C和ⅧR:Ag减低,Ⅷ:C/Ⅷ:Ag比值增高。临床上以皮肤粘膜出血为主。

【预防】

一、避免创伤或较重的体力活动 尽量避免注射和手术。

二、禁服影响血小板功能的药物

如阿司匹林、保太松、消炎痛、潘生丁等。活血化瘀的中草药亦应避免。

三、花生衣

有抗纤溶作用。可减轻出血,缩短凝血时间,但不能提高凝血因子水平。花生衣4g/日。

四、开展传递者的诊断咨询工作

在妊娠早期进行基因诊断,对血友病胎儿终止妊娠。

【治疗】

一、局部止血治疗

包括局部压迫、放置冰袋、局部用血浆、止血粉、凝血酶或明胶海绵贴敷等。

二、替代疗法

(一)输血浆 为轻型血友病的首选有效疗法。新鲜血浆和新鲜冰冻血浆含有所有的凝血因子。因子Ⅷ:C不稳定,生物半衰期为812小时。因子Ⅸ较稳定,可输5天以内的库存血,一次最大安全量为1015ml/kg。输注1.000ml血浆可使因子Ⅷ提高正常的2025%,不易达到25%以上,重症出血需提高到正常的2540%。因子Ⅸ易弥散至血管外,输血浆1520ml/kg,仅可使之升高510%,故对严重出血,必须用因子Ⅸ浓缩剂。因子Ⅺ不易弥散,一次输血浆720ml/kg,可使因子浓度提高3050%,且可持续12天,对重症出血可达止血浓度。维持量可酌情510ml/kg/每12小时或每日。术后用到1014天或至伤口愈合。

需要输入的凝血因子理论值计算法

需要输入的血浆量(ml)=(要求达到的血浆水平%-测得的血浆%)×血浆容积。

血浆容积(L)=体重(kg)×0.07×(1-红细胞压积%)

计算出理论值后,尚需根据弥散和生物半寿期以及实际有效率,决定是否需用首剂负荷量以及间隔多少时间补充一次。

(二)冷沉淀物 所含因子Ⅷ较新鲜血浆高510倍。须冷冻干燥存于-20°C下,室温下放1小时活性即丧失50%,故应于1小时之内输完。

(三)中纯度因子Ⅷ制剂已被广泛用于临床,因子Ⅷ活性可提高25倍以上。4°C冰箱保存,用时加蒸馏水溶解静脉滴注,用于重度血友病。国外已有高纯度因子Ⅷ。

(四)凝血酶原复合物浓缩剂 即因子Ⅸ浓缩剂中含有因子Ⅷ和因子Ⅸ。

后二者剂量,轻型出血510U/kg/次,1-2次,中度出血30U/kg/次,重度出血50U/kg,连用45日或伤口愈合。每单位因子相当于男性新鲜血浆1ml。

三、去氨基-D-精氨酸血管加压素

(DDAVP)可使血管内皮细胞释放ⅧR:Ag,而Ⅷ:C的升高与ⅧR:Ag上升有关,有后可使Ⅷ:C增加2~3倍,但对严重血友病无效,常用于轻型血友病甲及血管性假血友病。0.30.5ug/kg,以30ml生理盐水稀释后在20分钟内静脉点滴完毕。12小时后重复一次,每疗程25次,亦可局部应用,但剂量须加大。副作用心率过快,颜面潮红,有抗利尿作用。DDAVP可促进纤溶酶活化素的释放,激活纤溶系统,故应同时应用6-氨基已酸1g,每日三次口服,也可先用1g静注,后改为口服。

四、肾上腺皮质激素

改善毛细血管通透性,对控制血尿、加速急性关节积血的吸收及对有Ⅷ因子抗体的患者有一定疗效,可与输血浆及浓缩剂合用。

五、抗纤溶药物

常用6-氨基已酸,有血尿及脑出血者禁用。

六、达那唑

(danazol)可使因子Ⅷ浓度上升,600mg/d,连服14天。

(沈素芸)